발암물질의 유형과 원리 이해하기

 Carcinogens

발암물질의 유형

화학발암물질, 환경오염물질, 항암제, 곰팡이 독소, 바이러스 감염 등이 암을 유발할 수 있습니다. 이들의 유형을 분류해보고 이들이 어떻게 암을 발생시키는지 그 원리를 이해해봅시다.

유기 화합물

여러고리 방향 탄화수소(PAH)

 Polycyclic aromatic hydrocarbon(PAH)는 이름 그대로 고리가 여러개인 탄화수소입니다. 이들은 특유의 향이 나기 때문에 aromatic(방향) 물질이라고 합니다.

Benzopyrene, 숯검댕, 타르, 엔진 배기가스, 담배연기, 탄 고기 등이 PAH에 속합니다. 

PAH는 cP450라는 촉매에 의해 대사됩니다. 대사가 되면 PAH는 epoxide기를 갖게 되지요. 

아래 사진에서 보실 수 있듯, epoxide는 DNA와 직접 결합할 수 있습니다. DNA와 epoxide가 결합하면 DNA의 구조가 변합니다. DNA의 이상이 올바로 수정되지 못한다면 세포에 이상이 생기고, 결국 암세포가 되지요.

PAH는 흡수되는 장기(위장관계)보다는 epoxide로 대사된 장기에서 암을 일으킵니다. Epoxide로 대사되어야 암을 일으키기 때문입니다. PAH를 epoxide로 대사하는데에 cP450이 필요하기 때문에 cP450이 존재하는 간이 특히 여러고리 방향 탄화수소에 취약합니다.

따라서 나프탈렌, 숯검댕, 타르, 엔진 배기가스, 담배연기, 탄 고기, 벤조피렌 등은 간암을 유발하는 발암물질입니다.

자연 발암물질 Aflatoxin, 고사리 독소

곰팡이의 독소인 aflatoxin, black fern 고사리 독소 등이 잘 알려져있는 자연 발암물질입니다. Aflatoxin B1은 대사를 통해 epoxide를 달게 됩니다. 에폭시화된 aflatoxin B1은 DNA의 guanine과 결합할 수 있지요. 

PAH와 마찬가지의 원리로 간암을 일으키는 물질입니다.

방향성 아민(aromatic amine)

2-acetylaminofluorene, 2-naphthylamine 등이 방향성 아민입니다.

방향성 아민은 그 자체로 발암물질입니다. 혈액을 따라 전신을 순환하다 오줌으로 배출되는데요, 오줌이 저장되는 방광이 특히 취약합니다. 

따라서 방향성 아민은 방광암을 일으키는 직접적인 원인입니다.

Nitrosamine, nitrosourea

질산염과 아민의 결합으로 발생하는 물질입니다. 

특히 dimethyl-nitrosamine은 베이컨이나 햄의 발색제, 보존제로 흔하게 쓰이는 물질이지요. 보통의 고기는 붉은색이지만 고기를 구우면 산화되어 갈색으로 변합니다. Nitrosamine은 미리 햄이나 베이컨과 결합하여 변색을 일으키는 화학 반응이 일어나지 못하게 합니다. 뿐만아니라, 미생물에 의한 산화를 막기 때문에 보존제의 역할도 하고 있습니다.

Nitrosamine이 cP450에 의해 대사된 물질은 DNA의 Guanine에 결합합니다. cP450이 존재하는 간에서 이런 화학 반응이 많이 일어납니다.

따라서 Nitrosamine 역시 간암을 일으키는 것으로 밝혀져 있습니다.

알킬화제(Alkylating agents)

Cyclophosphamide, chlorambucil, busulfan, melpharan 등 많은 항암제가 여기에 속합니다. 항암제인 동시에 발암물질인 것이지요.

알킬화제는 직접 DNA를 알킬화(메틸화, 에틸화 등)시키기 때문에 DNA를 변형시킵니다.

즉, 적정 농도 이상으로 알킬화제를 복용하면 발암물질입니다.

금속

비소, 카드뮴, 크로뮴, 니켈 등이 인체 발암물질입니다. 동물에서는 베릴륨, 코발트, 납, 티타늄, 아연 등이 추가적으로 발암성이 확인되었습니다. 금속에 대해 더 자세한 내용은 금속의 독성 편에서 다루었으니, 아래 링크 참고해주시면 되겠습니다.

https://understandvmedicine.blogspot.com/2021/10/blog-post.html
금속의 독성

방사선

세포 내의 염색체가 방사선을 흡수하면 DNA의 전자가 이동합니다. 그 결과 공유결합으로 연결되어있던 DNA가 분리됩니다. 분리된 DNA가 랜덤하게 새로 결합하면 변이세포가 됩니다. 이 변이 세포들 중 일부는 암세포가 될 수 있기 때문에 방사선 역시 강력한 발암 물질입니다.

바이러스

DNA 바이러스 중 papillomavirus, herpesvirus, hepatitis B virus 등은 발암성이 있습니다.
RNA 바이러스 중 retroviridae과 바이러스가 발암성이 있습니다.

특히 retrovirus는 증식하는 기전 자체가 동물 세포의 DNA 속에 자신의 유전 물질을 끼워넣는 것이기 때문에 DNA가 변형될 수밖에 없습니다. 백혈병 등 혈액암을 일으키는 것으로 유명합니다.

기타 발암 물질들

만성적 자극, 기생충, 호르몬, 태아 잔유물 등 역시 암을 유발할 수 있습니다. 세포가 기생충, 가스, 호르몬 등에 의해 지속적으로 스트레스를 받으면 어쩔 수 없이 세포가 노화되기 때문입니다. 세포를 일종의 기계라고 생각하면 이해하시기 편합니다. 기계에 과부하가 걸리면 언젠가는 고장이 나게 마련입니다. 세포가 고장나서 사멸하면 그만이지만, 일부는 암세포가 되기 때문에 문제가 발생합니다.

유전 독성

 Genetic Toxicity

유전독성

유전독성은 여러가지 형태로 나타난다. 하나는 macrolesion으로 나타나는 염색체 이상이고, 다른 하나는 microlesion으로 나타나는 염기쌍 이상이다. 핵산의 대사 이상, 핵산에 직접적인 손상, 핵산의 수선 과정의 이상, 단백질 대사 이상도 일어난다.

Macrolesion

1. 염색체 수 이상
정상 개체에 비해 염색체가 하나 적거나(2n-1) 하나 더 많은(2n+1) 경우이다.
2n-1의 경우 염색체가 쌍을 이루지 못하고 남는 염색체 하나 있기 때문에 monosomy
2n+1의 경우 염색체가 쌍을 이루고도 남는 염색체(총 3개)가 하나 있기 때문에 trisomy라고 한다. 
이런 현상은 생식세포나 초기 배아 단계에서 염색체에 이상이 생길 때 나타나며, 산모의 나이가 많을수록 그럴 가능성이 높다.

Down syndrome : 21번 염색체가 하나 더 많은 trisomy
Trisomy 13(18) syndrome : 13번(18번) 염색체가 하나 더 많은 trisomy
Klinefelter's syndrome : 성염색체가 XXY인 trisomy
Turner's syndrome : 성염색체가 X 하나 뿐인 monosomy

2. 염색체 구조 이상
염색체의 수는 정상이나 그 구조, 형태에 이상이 생긴 경우이다. 방사능, 자외선, alkylation agent 등에 의한 DNA 손상이 원인이다.

전좌 : 염색체 일부가 떨어져나와 다른 염색체와 융합한 경우
결손 : 염색체 일부가 떨어진 경우
역위 : 염색체 일부가 떨어진 뒤 역방향으로 다시 융합하여 그 순서가 반대인 경우
중복 : 염색체 일부가 떨어진 뒤 그 상동염색체에 붙은 경우

Microlesion

돌연변이이다. 유전자 돌연변이는 하나의 염기쌍이 변하는 point mutation과 아예 DNA의 골격이 이동해서 생기는 frameshift mutation 등이 있다.

Point mutation의 원인은 여러가지가 있다.
1. 염기 자체의 화학적 변화 : 아질산에 의하여 C가 U로, A가 hypoxanthine으로 변함
2. Alkylating agent에 의한 methylation : DNA에 알킬기(메틸, 에틸 등)가 추가됨 -> 발암성
3. 외부 물질이 염기에 결합 : Nitrosamine, epoxide는 DNA alkylation을 유도한다.
aflatoxin B1은 간에서 대사되어 aflatoxin B1 epoxide가 되고, 이 epoxide기가 DNA와 직접 공유결합한다. DNA의 Guanine과 결합하여 RNA transcription이 일어나지 못하게 한다.

Frameshift mutation은 Nitrate, acridine, alkylating agent, 방사선 등에 의해 일어난다.

DNA 대사 이상

DNA polymerase는 -SH(thiol)기가 중요한 역할을 한다. 따라서 이 thiol기를 변형시키는 화학 물질에 노출되면 DNA가 복제되지 못한다. 이러한 물질에는 N-Ethylmaleimide, aphidicolin이 있다.

RNA 대사 이상

Actinomycin D(dactinomycin)은 DNA의 G=C 결합에 끼어들어와 DNA의 주형을 변형시킨다. 이 경우 DNA 주형으로부터 RNA를 합성하는 RNA polymerase가 기능을 못하게 되고, RNA가 합성되지 못한다. 포유동물에서 소량의 actinomycin D는 rRNA 합성을 저해하지만 과량의 actinomycin D는 mRNA 합성을 저해하여 문제가 된다.

α-Amanitin(버섯독)은 Class II RNA polymerase의 기능을 저해하여 nRNA가 합성되지 못하게 한다.

DNA 손상

DNA는 산화, 알킬화, 가수분해될 수 있다. 이렇게 손상받은 DNA는 수선(repair)되어야 한다.

단백질 대사 이상

Cyclohexamine, ricin, fluoride는 번역 과정에 이상을 초래하여 단백질이 합성되지 못하게 한다. Cyclohexamine은 80s ribosome에 의한 단백질 합성을 저해한다. 이는 cP450, metallothionein, heme oxygenase가 생성되지 못하게 하기 때문에 독성을 띤다. Ricin은 60S ribosome을 저해한다. Puromycin은 polypeptide 사슬이 완결되기 전에 리보솜에서 polypeptide를 분리시킨다. Tetracycline은 ribosome의 A 부위를 봉쇄한다. Rifampin은 50S ribosome과 결합하여 단백질이 합성되지 못하게 한다.

비스테로이드성 항염증약 NSAIDs

 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

NSAIDs

에이코사노이드에 대해 잘 모른다면 아라키돈산 대사와 염증 을 먼저 보고 와주시길 바랍니다

NSAIDs의 효과

Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs(NSAIDs)는 스테로이드가 아닌 항염증제다. NSAIDs는 Cyclooxygenase(COX)의 serine기를 아세틸하여 활성을 없앤다. 그 결과 prostaglandin의 생성을 억제하여 진통 효과가 있다. 일부 NSAID 약물들은 lipoxygenase(LOX)를 막아 leukotriene B4의 합성을 억제하기도 한다.

시상하부 뉴런의 COX 활성을 저해하여 해열 작용이 있다. 시상하부에서 COX가 발현되면 호흡이 느려지고 말초혈관을 수축하며 열을 생산하여 체온이 증가한다. 이런 COX를 억제하기 때문에 NSAIDs는 해열 효과를 나타낸다.

또한 COX-1는 혈소판의 응집을 매개한다. 응고 전구물질인 thromboxane A2를 합성하기 때문이다. NSAIDs가 COX-1을 억제하면 혈소판 응집이 억제되어 혈액 응고를 막는다. 혈소판은 COX를 합성할 수 없기 때문에 이 작용은 혈소판에서 비가역적이다. 새 혈소판이 생길 때까지 혈소판 억제 효과가 지속된다.

NSAIDs의 장점

NSAIDs는 마약성 진통제에 비해서 진통 효과는 약하지만 내성과 의존성이 없다. 중추신경에 대한 영향도 거의 없다. 또한 스테로이드성 항염증제에 비해서 특이적인 작용을 할 수 있다는 장점이 있다.

NSAIDs의 단점

COX 효소에는 COX-1과 COX-2가 있다. COX-1은 거의 모든 조직에서 발현되어 정상적인 세포 대사에 중요한 역할을 한다. 반면 COX-2는 감염이나 cytokine에 의해 발현이 유도된다. COX-2는 macrophage, fibroblast, chondrocyte, epithelial cell, endothelial cell 등에서 발현된다. 따라서 COX-2 억제제는 해열, 진통, 소염 작용이 있지만 COX-1 억제제는 독성이 있을 수 있다. 그렇기 때문에 COX-2만을 선택적으로 억제하는 약물이 나오고 있다.

1. 위장관장애
PGE-2와 PGE-4는 Gs-coupled receptor에 결합하고 PGE-3은 Gi-coupled receptor에 결합한다. 위장관에서 정상적인 생리는 PGE-2, 4가 Gs-coupled receptor를 활성화시켜 점액을 분비하고 PGE-3이 Gi-coupled receptor를 활성화하여 위산 분비를 억제한다. 이는 위장관을 보호해주는 효과가 있다.
그러나 NSAIDs는 prostaglandin을 억제하여 점액의 감소와 위산의 과다분비를 일으킨다. 그 결과 궤양, 천공, 출혈이 생길 수 있다. 게다가 NSAIDs가 COX-1을 억제하여 혈소판 응집을 억제하기 때문에 출혈은 더 악화한다.

2. 신장 기능 장애
신장에서 prostaglandin의 생산이 억제되면 신장 속질의 혈관이 수축한다. 이는 허혈을 일으키고 신장유두의 괴사를 초래한다. 때문에 신장 기능이 약화된 동물은 NSAIDs에 영향을 받을 수 있다. 신장의 기능 장애로 인해 전신적인 부종, 고칼륨혈증 등이 생길 수 있다.

3. 이러한 단점으로 인해 고용량 투여가 어려움
통증이 심한 경우 고용량을 투여할 수 없다.

NSAIDs의 분류

COX-1, COX-2 둘 다 억제 : 카복실산
    a. 니코틴산 : flunixin meglumine
    b. 살리실산 : 아스피린
    c. 프로피온산 : 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센

COX-2를 더 억제(선호적 억제)
    a. 아세트산 : Etodolac
    b. 에놀산 : Oxicam(meloxicam), Pyrazolone(phenylbutazone)
    c. 프로피온산 : Carprofen

COX-2만 억제
    a. -coxibs(deracoxib, firocoxib 등)

스테로이드성 항염증약

 Steroidal anti-inflammatory drugs

스테로이드성 항염증제

에이코사노이드에 대해 잘 모른다면 아라키돈산 대사와 염증 을 먼저 보고 와주시길 바란다.

스테로이드는 부신에서 분비되는 물질이다. 체내에서 면역 반응, 염증 반응, 체액의 전해질 변동, 혈당 조절 등 다양한 역할을 한다.

스테로이드라는 말에는 콜레스테롤의 sterol이 들어있다. 즉, 스테로이드는 지질이다. 지질이기 때문에 세포막을 곧바로 통과할 수 있다. 그렇기 때문에 수용체나 2차 전달 신호물질이 필요 없고, 쉽게 DNA로부터 단백질을 만들어낼 수 있다.

Glucocorticoids(당질코르티코이드)는 스테로이드성 항염증약이다. 

Glucocorticoid의 항염증 기전

1. 세포막을 곧바로 통과하여 세포질 내에 있는 glucocorticoid 수용체에 결합한다.
2. 수용체와 결합한 glucocorticoid는 핵막을 통과할 수 있고,
3. 핵 속 크로마틴 수용체와 반응한다.
4. 이후 mRNA에서 annexin을 합성한다.
5. Annexin은 phospholipase A2를 억제하여 인지질에서 아라키돈산이 생성되는 과정을 막는다.
6. 아라키돈산이 생성되지 못하니 cyclooxygenase(COX)에 의한 프로스타글란딘의 생성이 억제되고, lipoxygenase(LOX)에 의한 류코트리엔의 생성이 억제된다.
7. 프로스타글란딘과 류코트리엔이 없으니 염증이 생기지 않고 통증이 없어진다.

Glucocorticoid의 면역 억제

당질코르티코이드는 면역 반응 유발하는 유전자의 전사를 막는다. 면역 반응 유발하는 유전자는 인터류킨 IL-1B, IL-4, IL-5, IL-8, 케모카인, 사이토카인, GM-CSF, TNFA 유전자 등이 있다. 즉, 당질코르티코이드는 면역 억제 기능이 있다. 이로 인해 알러지가 경감되기도 한다.

Glucocorticoid의 전해질 대사

애초에 부신 겉질에서 corticoid 호르몬을 분비했을때 주된 효과는 혈당과 전해질을 조절하는 것이다. 당질코르티코이드는 전해질대사를 조절하여 부종을 유발한다.

스테로이드성 항염증제

1. 천연 스테로이드(cortisol, cortisone)

Cortisol이나 cortisone은 전해질 작용이 있기 때문에 항염증제로 사용하기 어렵다. 체액 내에서 Na+의 저류와 K+의 손실을 유발하기 때문에 전해질 이상이 생기기 때문이다.

2. 합성 스테로이드

천연 스테로이드가 체액 내 전해질에 변동을 주기 때문에 항염증효과에 집중하는 합성 스테로이드를 개발할 필요가 생겼다.

2-1. Prednisolone : corticotrophin을 강하게 억제하고 짧은 기간동안 작용하는 약물로, 가장 널리 사용된다. 항염증 효과는 적다.(그래도 cortisol보다는 크다)

2-2. Betamethasone, dexamethasone : 체액의 전해질을 거의 변동시키지 않으며 항염증 효과가 강하다.

2-3. Triamcinolone : 전해질을 조금 변동하며, 항염증 효과는 중간 정도이다.

스테로이드성 항염증제의 맹점

스테로이드성 항염증제는 염증 증상을 억제하고 염증에 동반하는 통증과 열, 조직손상을 경감할 목적으로 사용하는 약이다. 즉, 염증 증상의 원인을 제거하는 약이 아니다.

또한 면역을 억제하기 때문에 감염으로 인한 염증 시에는 문제가 심각해진다. 염증만 없애고 감염을 더 악화시키기 때문이다.

소화기계에는 궤양을 일으키고, 내분비계에 이상이 생긴다. 특히 체액에 이상이 생기기 때문에 고혈압과 부종을 일으킨다. 

아라키돈산 대사와 염증

 Inflammatory Response and Arachidonic Acid

염증과 아라키돈산

우리는 살면서 염증이라는 말을 많이 듣는다. 피부염, 심근염, 관절염 등은 다 염증이다. 이렇게 흔하게 사용하는 단어이면서 정작 사람들은 염증에 대해 잘 모른다. 아픈 곳이 있으면 다 염증이라고 얘기하는 것일까? 아니면 세균에 감염되었을때 염증이라고 부르는 것인가?

염증의 5가지 증상

염증에는 5가지 증상이 있다.

1. 발열 : 염증 부위가 따뜻하다
2. 발적 : 염증 부위가 빨갛다
3. 부종 : 염증 부위가 부어오른다
4. 통증 : 염증이 일어나는 곳에는 통증이 있다
5. 기능장애 : 염증으로 인해서 각종 물질이 염증 부위에 쌓이고, 이를 치유하는 과정에서 섬유화가 일어난다. 혹은 염증부위 세포들이 괴사하기도 한다. 이렇게 생체 조직이 손상되고 해당 조직은 기능을 못하게 된다.

이 증상들은 손상이 있는 조직에 혈관 투과성이 증가해서 발생한다. 염증 부위의 혈관 내피세포는 수축하고, 수축한 혈관내피세포 사이로 혈액이 투과할 수 있다. 따뜻한 혈액이 투과하니 열이 나고, 빨갛게 부어오른다.

더 자세히 염증을 이해하기 위해서 염증의 생화학적 메커니즘을 살펴보자.

염증의 생화학적 메커니즘

1 조직에 손상이 생겼거나 미생물 감염이 일어나는 등의 자극이 있을 때에, phospholipase A2가 활성화된다. phospholipase A2는 인지질을 아라키돈산으로 대사한다.

2-1 아라키돈산은 cyclooxygenase 효소(COX)에 의해 prostaglandin으로 대사된다.
2-2 아라키돈산은 lipooxygenase(LOX) 효소에 의해 leukotriene으로 대사된다.

3. 손상이 일어난 부위에는 다양한 cytokine이 분비된다. Histamine, bradykinin 등이 그 예이다.

Prostaglandin E(PGE)
PGE는 단독으로는 혈관 투과성을 크게 높이지 못하지만, histamine이나 bradykinin과 함께 작용하여 혈관 투과성을 높인다. 또한 PGE는 통각과민 현상을 일으킨다. 통각과민현상이란, 정상적으로는 통증을 느끼지 못하는 자극에도 통증이 일어나는 현상이다.

Leukotriene
Leukotriene은 Leukocyte(백혈구)와 triene(이중결합을 3개 가진 물질)의 합성어이다. Leukotriene은 혈관 투과성을 높이고 백혈구가 손상된 조직으로 이동하게 하는 물질이다.

이렇게 아라키돈산이 대사되어 생성되는 신호전달물질을 EICOSANOID라고 부른다

이러한 과정으로 우리는 왜 체내에 손상이 있는 부위가 빨갛게 붓고, 열이 나고, 통증이 나는지 이해했다. 이제는 이런 현상을 염증이라고 부르고, 염증을 어떻게 치료하고, 혹은 염증의 결과가 어떻게 진행되는지 등을 살펴보자.

G 단백질 연결 수용체

G-protein coupled receptors

G단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)는 세포 간 신호전달 메커니즘에서 중요하다. GPCR은 세포막 밖과 안을 7번 관통한다. 이러한 구조로 인해 세포 밖의 신호전달물질을 인식하여 세포 안에 신호를 전달해주는 역할을 할 수 있다.

GPCR의 세포 밖 부분은 특정 물질과 결합할 수 있다. 그 특정 물질을 리간드(ligand)라고 한다. 리간드는 두 종료가 있다. 작용제(agonist)는 GPCR과 결합하여 세포 안으로 신호를 전달해준다. 반대로 길항제(antagonist)는 GPCR과 결합하여 작용제가 작용할 수 없도록 방해한다. 즉, 길항제가 GPCR에 결합해있을때는 세포 안으로 신호가 전달되지 않는다.

GPCR의 세포 안쪽 부분에는 G-protein이 있다. GPCR 작용제가 GPCR에 결합하면 GPCR의 구조가 바뀐다. 구조가 바뀐 GPCR은 G-protein을 Gα 소단위체와 Gβ-Gγ 이중체로 분리시킨다. G-protein이 분리되었다는 것은 신호가 세포 내에서 "on" 상태로 켜졌다는 것이다. 분리된 G-protein의 덩어리는 세포 내에서 2차 신호전달물질을 활성화시킨다. 2차 신호전달물질은 다양한 세포 안의 반응을 일으킨다.

G-protein은 3가지 종류가 중요하다. Gq-, Gi-, Gs-protein이 있다.

1. Gq-protein

Gq-protein은 2차 신호전달물질인 phospholipase C를 활성화시키고 phospholipase C는 IP3를 활성화하여 세포 내의 반응을 활성화시킨다. 활성화된 세포는 세포 내의 칼슘 농도를 증가시킨다.(세포 소기관에서 칼슘을 방출) 그 결과 평활근이 수축한다.

Gq-protein은 아드레날린수용체 α₁, 무스카린수용체 M₁, M₃, M₅, 히스타민수용체 H₁, 세로토닌수용체 5-HT₂ 에 존재한다.

2. Gi-protein

Gi-protein에서 i는 inhibitory의 약자이다. Gi-protein이 활성화되었을 때 세포 내의 cAMP 활성이 억제되어보이기 때문에 이름을 이렇게 지은 것 같다. 실제로 Gi-protein는 활성화되면 adenylate cyclase를 억제하고 칼슘이온통로를 닫고 칼륨이온통로를 연다. 그 결과 세포 내의 cAMP의 농도가 감소한다. cAMP는 평활근수축을 억제하는 작용을 하는데, cAMP가 감소하기 때문에 혈관은 수축한다. 또한 이온 농도를 조절하여 신경이 빠릿빠릿하게 작동하지 못하게 한다.

Gi-protein은 무스카린수용체 M₂ , M₄, chemokine 수용체, 아드레날린수용체 α₂, 세로토닌 수용체 5-HT₁ , 히스타민수용체 H₃ , H₄, 도파민수용체 D₂-like receptors에 존재한다.

3. Gs-protein

Gs-protein에서 s는 stimulatory의 약자이다. 이는 Gs-protein이 Gi-protein과 반대되는 작용을 한다는 것을 이름에서부터 암시하고 있다. Gs-protein의 작용은 adenylate cyclase 작용을 활성화하여 세포 내 cAMP 농도를 증가시키는 것이다. 세포 내 cAMP의 농도가 증가하면 평활근은 이완한다. 신경은 활성화되고 심장은 더 빨리 뛴다.

Gs-protein은 아드레날린 베타수용체, 도파민수용체 D₁-like receptors, 히스타민수용체 H₂ ,세로토닌수용체 5-HT₄, 5-HT₆ , 5-HT₇ 에 존재한다.

Autacoids

"Autacoids는 국소 조직이나 영역에서 합성되어 기능을 하며

손상에 대해 생리적, 병태생리적 반응에 관여하는 화학적 중개물질이다." 

-Walter H. Hsu, Handbook of Veterinary Pharmacology

Autacoids의 정의에 대해 이해할 필요가 있다. Autacoids는 기본적으로 생체 내에서 세포와 세포 사이 signal을 매개하는 화학적 중개물질이다. 화학적 중개물질은 특정 자극이 A세포를 자극하면 A 세포에서 합성되어 분비된다. 그 후 확산에 의하여 이동하고 다른 세포(B세포)에서 화학적 반응을 일으킨다. Autacoid의 수용체는 Autacoid와 반응을 하여 B세포 내의 여러 반응을 유도한다. 이러한 autacoids는 국소 호르몬이라고도 한다. 호르몬 또한 화학적 중개물질이지만 호르몬과 autacoid 사이에는 중요한 차이점이 있다. 호르몬은 혈액을 타고 전신으로 퍼지지만 autacoid는 국소적으로만 영향을 미친다. 이 과정을 paracrine이라고 한다. 그렇기 때문에 autacoid의 작용은 일시적이고 신속하게 사라진다. 어원적으로 auto는 스스로, acos는 약이라는 뜻의 그리스어이다. 

Autacoids는 

1. 특정 조직 내 혈류량을 조절하거나

2. 분비 과정을 조절하거나(ex. Histamine은 위산 분비를 촉진한다)

3. 평활근 기능을 조절하거나

4. 알러지, 염증, 통증, 아나필락시스에서 역할을 한다

주목할 만한 autacoid에는 eicosanoids, angiotensin, neurotensin, NO (nitric oxide), kinins, histamine, serotonin, endothelins, palmitoylethanolamide 등이 있다.

철의 독성

 Iron Toxicity

  철의 독성

철은 체내에 필수적인 원소이며 가장 양이 많은 체내 미량 금속이다. 철은 성장에 필수적이기 때문에 약 1주령의 돼지에게 철 보충제를 주사제로 약 7mg/day 투여한다. 돼지가 철을 과량으로 투여받았을 때 철 중독증이 나타난다.

 

철의 흡수, 분포, 대사, 배설

철은 +2 이온형(제1철)이나 +3 이온형(제2철)의 형태로 흡수된다. 이온화되지 않은 철은 흡수되지 않는다. 이온화된 철은 모두 흡수가 가능하지만 제1철이 제2철보다 흡수가 잘 된다. 대부분의 철은 십이지장과 공장에서 흡수된다. Transferrin과 비슷한 단백질이 철을 장 점막세포 내부로 흡수하는 능동적 운반체이며, 장 점막에서 흡수된 철은 Ferritin으로 수송되거나 Transferrin과 겨랍하여 혈중으로 들어간다.

체내의 철은 약 70%가 헤모글로빈에 존재하고 약 10%가 마이오글로빈에 존재한다. 헤모글로빈과 마이오글로빈에 존재하는 철은 +2 양이온이고, +3 양이온은 대부분 헤모시데린, 페리틴, 트랜스페린에 저장된다.

과산화효소, 카탈레이스, cytochrome C에서 철은 이용된다. 대부분의 철은 간, 비장, 골수에 저장된다.

철은 거의 배설되지 않는다. 헤모글로빈 파괴로 방출된 철은 곧바로 transferrin과 결합하여 골수로 수송되고 헤모글로빈 생산에 재사용된다. 즉, 오줌이나 분변으로 거의 배설되지 않는다. 신체에서 배설되는 철의 양은 약 1mg/day 정도 뿐이다. 철 손실은 출혈이나 위장관의 점막 탈락으로 대부분 일어난다.

철 중독증 작용 기전

과량의 철이 체내에 흡수되었을때 처음에는 ferritin이나 transferrin과 결합한다. 그러나 그 용량을 넘어서면 혈중에 철이 유리된다. 철은 부식성이 강하고 산화제로 역할하기 때문에 직접적으로 세포 손상과 괴사를 일으킨다.

또한 Fe2+는 직접적인 혈관 확장 작용이 있다. 모세혈관이 확장되어 혈장량이 감소하고, 심박출량이 감소하여 쇼크를 일으킨다. 유리된 철은 헤로토닌과 히스타민을 방출시키기도 한다. 응고 기전을 방해하여 출혈을 증가시키기도 한다.

철 중독증의 다른 특징은 대사성 산증이다. 일차적으로 혈량이 줄어 저혈압이 생기고 허혈 증상이 생기기 때문에 혐기성 대사에 의해 젖산이 생성된다. 이차적으로 Fe2+가 Fe3+로 대사되면서 혈액 내에 양성자가 유리되는데 이것이 산증을 더욱 악화한다.

불소의 독성

 Fluoride Toxicity

  불소의 독성

불소는 자연계에 널리 존재한다(NaF, CaF2). 가축의 미네랄 보급용으로 섞는 첨가제에 불소가 포함되어있다. 과거에는 살충제와 구충제, 살서제로 사용되었으나 지금은 다른 안전한 물질로 대체되었다.

불소의 독성 메커니즘

살충제, 구충제, 살서제를 섭취했을 경우, 과량의 불소가 체내로 흡수되어 급성 중독증을 일으킨다. 이때 혈중의 불소는 칼슘과 결합하여 불용성 앙금을 생성한다. 그 결과 혈중 칼슘 농도는 떨어지고 저칼륨혈증으로 인한 발작이 일어난다. 

적은 양의 불소를 오랜 기간 섭취하여 몸에 축적되면 만성 불소 중독증이 일어난다. 장관계에서 흡수된 불소는 혈장으로 수송되어 뼈에 빠르게 축적된다. 뼈는 hydroxyapatite(수산화인회석) 결정으로 이루어져있다. 수산화인회석의 수산화이온(OH-) 대신 불소(F-)가 들어가 격자 구조의 수산화인회석 결정을 바꾼다. 그 결과로 뼈돌출증, 뼈경화증과 같은 비정상적인 뼈 재형성이 일어난다. 또한 치아에서는 odontoblast와 ameloblast에 손상을 주어 enamel과 dentin의 형성 이상이 일어난다.

수산화인회석 Hydroxyapatite 결정

구리의 독성

Copper Toxicity 

구리의 독성

구리는 음식, 물 등 다양하게 분포한다. 송아지나 말의 사료에는 구리가 많이 포함되어있다. 여기서, 몰리브덴과 황산염은 반추동물의 구리 흡수율을 저하시킨다. 반추동물의 제1위에서 몰리브덴과 황산염이 결합하여 thiomolybdate를 형성하고 thiomolybdate는 구리와 반응하여 불용성 구리 복합체가 된다. 불용성 구리 복합체는 장에서 흡수되지 않기 때문에 구리 독성에 매우 중요하다. 반면 양은 구리 흡수에 민감하기 때문에 주의해야한다.

 

구리에 노출될 수 있는 경로

송아지나 말, 돼지나 가금의 사료에는 구리가 많이 포함되어있다. 특히 어린 동물에게 성장 촉진제로 모넨신을 주는 경우 장에서 구리 흡수율이 증가할 수 있다. 과수원에서 쓰이는 몇몇 진균제에는 구리가 들어있고, 이로 인해 흙에 구리가 축적되어 식물에 축적된다. 연못과 수조에서 조류를 없애기 위해 사용하는 살조제에도 구리가 들어있다.

구리의 독동학

구리는 기본적으로 위, 십이지장, 공장, 회장에서 흡수되며 반추동물에서는 대장에서도 흡수된다. 흡수된 구리는 혈중 단백질과 느슨하게 결합하여 이동하고, 대부분 간으로 모인다. 간세포는 구리를 모아서 lysozyme에 축적하고 안정된 전자 상태로 저장된다. 간의 구리 농도가 과도하게 올라가면 간의 괴사가 일어날 수 있다. 간 괴사가 일어나면 구리는 혈중으로 다시 나와 용혈, 혈색소뇨를 일으키고 신장에 흡수된다. 적은 양의 구리는 오줌으로 배설된다. 불용해성 구리 복합체는 담즙으로 배설되기도 한다. 담즙으로 배설된 구리 중 일부는 장으로 다시 흡수될 수 있지만 대부분 분변으로 배설된다.

구리의 독성

소, 말, 돼지, 닭, 칠면조, 개는 구리가 축적되어도 상대적으로 큰 문제가 없지만 양은 구리에 민감하다. 개 중에서 베들링턴 테리어, 웨스트 하이랜드 화이트 테리어, 스카이 테리어 종에서는 열성 유전형질 때문에 담즙 분비가 잘 되지 않아 간 세포 내에서 구리가 축적될 수 있다.

구리 독성은 임상 증상을 거의 보이지 않다가 임상 증상이 나타나면 매우 심한 간 괴사와 혈액 내 구리 방출이 나타난다. 방출된 구리는 헤모글로빈을 파괴하며, 이로 인해 혈색소뇨, 황달, 무산소증, 결국 폐사로 이른다. 구리 중독증에 걸린 동물의 오줌은 헤모글로빈으로 인해 짙은 적색이다.

구리 중독증 예방

반추동물에서 사료 내의 구리의 양과 몰리브텐, 황의 양의 비율을 조절할 수 있다. 구리/몰리브덴의 비율이 6:1~10:1로 하는 것이 좋다. 추가적으로 황의 농도를 0.35% 이상으로 하는 것이 장에서 구리 흡수율을 낮추는데에 도움이 된다. 사료에 아연을 첨가하는 것도 도움이 된다.

베들링턴 테리어와 웨스트 하이랜드 화이트 테리어에서 구리 중독증은 과도한 구리 섭취가 원인이 아니다. 담즙 분비가 잘 되지 않아 간세포 내에 저류가 증가하는 것이 원인이다. 결국 장관 내에서 구리의 흡수를 낮춰주고 아연을 첨가하는 것이 도움이 된다.

동물체에 대한 수은의 독성

 Mercury Toxicity 수은 독성

 

인류는 종자 소독, 곰팡이 제거나 이뇨제, 아말감 등의 목적으로 수은을 오랫동안 사용해왔습니다. 최근에는  굴뚝에서 수은이 많이 방출되고 있지요. 대기 중 수은의 농도는 증가하는 추세입니다.

수은은 상온에서 액체인 금속입니다. 그래서 수은이 그저 액체라고 생각하시는 분이 많죠, 그러나 각종 산업 굴뚝에서 기체 수은이 많이 대기로 방출되고 있습니다. 기체 수은은 액체 수은보다 더 독성이 강하지요. 

유기수은과 무기수은 

무기수은

수은은 염소, 황, 산소 등과 결합하여 무기수은(Hg+)이나 수은염(Hg2+)을 생성합니다. 수은 역시 금속이기 때문에 이온 상태로 존재할 수 있습니다. 이들을 무기 수은이라고 부르지요. 

유기수은

우리가 두려워하는 것은 뭐니뭐니해도 유기수은입니다. 유기수은은 무기수은에 메틸기(-CH3)나 에틸기(-C2H5)가 결합한 형태입니다. 특히 바다의 무기수은을 플랑크톤이 메틸수은으로 대사하고, 그 플랑크톤을 물고기가, 그 물고기를 더 상위포식자가 포식하는 과정에서 유기 메틸수은이 농축됩니다. 먹이사슬의 꼭대기에 있는 종에서 메틸수은의 농도는 바다의 수은 농도에 비해 1800배에서 80000배까지 농축됩니다.

 

수은에 노출되는 경로

물고기를 섭취하는 경우, 혹은 오래된 수은 제품을 동물이 우연히 섭취하여 수은에 노출되는 경우가 가장 흔합니다. 

무기수은은 대기에서 비로 내려올 수 있습니다. 대기를 오염시킨 무기수은이 비로 내려와 토양을 오염시키기 때문에 무기수은을 음식에서 쉽게 발견할 수 있습니다. 그러나 이런 방식으로 우리가 접하는 무기수은은 독성을 일으키는 농도까지 농축되지는 않습니다. 

무기수은은 주로 산업 현장에서 수은 증기를 흡입할 때 고농도로 폐를 통해 흡수됩니다.

수은의 독성 메커니즘

+2 수은 이온은 -SH기와 결합합니다. microsome과 mitochondria 내에는 -SH기를 함유한 효소가 많습니다. -SH기는 전자를 이동시키는 성질이 크기 때문에 산화환원 반응을 촉매하는 주요 작용기입니다. -SH기를 함유한 효소들이 예상치 못하게 수은과 결합해버리면 효소의 전자 분포에 변화가 생깁니다. 이에 따라 효소가 원래 처리해야 할 화학 반응이 세포 내에서 일어나지 못하게 되지요.

이 메커니즘을 통해 모든 세포가 손상을 받습니다. 적절하게 조절되며 일어나야 하는 화학반응들이 모두 예상치 못한 경로로 흘러가기 때문입니다. 미토콘드리아가 손상을 받고, 세포 내 칼슘 항상성 장애로 인해 세포가 스트레스를 받습니다. 산화적 스트레스와 관련된 유전자 발현이 증가하고, glutathione 농도가 감소하며 세포는 사멸합니다.

수은 중독 증상

수은 증기

주로 산업 현장에서 수은 증기를 흡입했을때 나타납니다. 호흡기계를 통해 매우 높은 농도의 수은 증기를 흡입할 경우 직접적으로 급성 부식성 기관지염, 간질성 폐렴, 중추신경계 이상이 일어납니다.

무기수은

무기수은염은 직접적으로 신장 세뇨관 괴사를 일으킵니다. 혈액을 따라 흐르다가 오줌이 되어 배설되기 전에 신장 세뇨관에서 문제를 일으키는 것이죠. 신장 세뇨관은 혈액을 따라 흐르는 모든 독성 물질이 배설되기 전에 반드시 거치는 장소입니다. 그래서 독성 물질에 더욱 취약합니다. 

만성적으로 적은 양의 무기수은에 노출될 경우에는 면역학적인 요인으로 신사구체염이 발생할 수 있습니다.

유기수은

메틸수은, 에틸수은 등이 유기수은입니다. 

유기수은에 노출될 경우 가장 중요한 표적 기관은 뇌입니다. 뇌가 유기수은에 의해 손상받으면 전신적으로 허약해지고 진전, 운동실조, 시각과 청각의 소실 등이 일어날 수 있습니다. 더 자세한 내용은 여러 독성 물질에 의한 신경계 손상를 참조해주세요

https://understandvmedicine.blogspot.com/2022/02/neuron-toxicity.html

수은 중독 치료

수은염에 급성으로 노출되었을 경우 계란 흰자나 활성탄을 투여하여 섭취한 수은을 불활성화합니다. Sodium thiosulfate도 역시 수은에 결합하여 수은을 불활성화합니다. DMSA는 무기수은을 비뇨기계를 통해 배출시킵니다.

납에 노출되면 어떤 일이 일어날까?

Lead Toxicity

납 독성

납은 어디에나 있습니다. 실제로 생물이 사는 모든곳에 납은 존재하지요. 납은 생체 내에서 분해되지 않아서 납의 환경독성은 인류에게 숙제로 남아있습니다.

우리는 유연 휘발유(유기납이 들어있는 휘발유), 납으로 만든 수도관을 없앴지만 땜납, 납 페인트 등은 여전히 우리 주변에 있습니다. 실제로 배터리, 낚시추, 사냥용 탄환, 페인트, 오래된 건물의 이음새, 납이 함유된 그릇에는 납이 들어있지요.

납에 노출되는 경로

동물은 호기심으로 배터리와 벗겨진 페인트를 핥거나 씹을 수 있습니다. 리모델링 계획 지역에서 납 오염 먼지를 핥기도 하지요. 오리과의 물새들은 호수 바닥에서 납 탄환을 섭취할 수도 있고 오염된 진흙, 물을 섭취할 수 있습니다. 

특히 어린 동물은 호기심이 많기 때문에 납에 잘 노출되고, 중추신경계에 손상이 많습니다. 반면 성체는 만성적 노출로 인한 말초신경계 질환, 만성 신장 질환, 고혈압이 많이 나타납니다.

납의 독성 효과

납은 신경계, 조혈계에 독성이 있습니다. 

신경계 독성

납은 칼슘을 대체하여 칼슘 항상성을 방해합니다. 이로 인해 protein kinase C(PKC)가 활성화되어 혈액-뇌 장벽이 손상되기도 합니다. 또한 세포 외의 칼슘 농도가 감소하여 거의 모든 신경전달물질(glutamate, dopamine, choline, GABA)이 방해받습니다. 아세틸콜린과 GABA 경로가 억제되어 교감신경이 항진된 것처럼 보이는 증상이 나타납니다. 아세틸콜린이나 GABA는 신경 가소성(새로운 기억, 인지 기능이 형성되는 과정)에 중요한 물질입니다. 

중추신경계가 이렇게 손상되는 반면, 말초신경에서는 수초(myelin)가 손상받습니다. 그 결과 전기 신호의 전도 속도가 감소하지요. 또한 축삭의 퇴행이 일어납니다.

중추신경계 손상으로 인해 발작, 진전, 시력 상실, 우울, 치매 등 뇌병증이 일어나고 말초신경계 손상으로 인해 다리를 저는 등 말초신경계 신경 증상이 일어나지요.

조혈계 독성

조혈계 독성은 납이 δ-aminolevulinic acid dehydratase (ALAD)과 ferrochelatase 등 heme 합성 과정의 주요 효소를 억제하여 나타납니다. 

ALAD는 aminolevulinic acid를 porphobilinogen로 전환하는 반응을 촉매하는 효소입니다. ALAD가 억제되면 aminolevulinic acid가 혈중에 축적되지요. 

ferrochelatase는 protoporphyrin에 철을 첨가하여 heme을 생합성하는 효소입니다. ferrochelatase가 억제되어 protoporphyrin IV가 혈중에 축적되지요. 결과적으로 납 중독으로 인해 heme이 제대로 합성되지 못하고 빈혈 증상이 나타납니다.

기타 계통 독성

위장관계, 면역계, 골격계, 생식계, 심혈관계도 납의 영향을 받습니다. 

과학자들은 위장관계의 독성 기전은 신경계 기전으로 인한 이차적인 독성으로 추측하고 있습니다. 신경계 손상에 의해 위장관계 운동이 영향받습니다. 

납은 태반을 통과할 수 있는 물질입니다. 납이 태반을 통과하면 태아에 축적되어 신경계의 발달 장애를 일으킵니다. 

또한 납은 2가 양이온을 형성하는 칼슘과 물리적 성질이 비슷합니다. 납은 칼슘을 대체하여 골격계에 영향을 미치며, osteoblast와 osteoclast에도 영향을 미칩니다. 

납은 아세틸콜린을 억제하여 부교감신경이 제대로 기능하지 못하게 합니다. 부교감신경이 흥분하면 맥박 감소, 혈압 감소, 소화 촉진 등 몸이 편안한 상태가 되지요. 이런 부교감신경이 억제되기 때문에 납 중독증에 의한 고혈압이 나타날 수 있습니다.

납 중독증 치료

납 중독으로 확인되면 calcium disodium EDTA를 정맥투여합니다. EDTA는 납을 킬레이팅하는 물질입니다. 단, Tetrasodium EDTA는 칼슘을 킬레이트하여 저칼슘혈증을 일으키므로 사용하지 말아야 합니다. Calcium EDTA 요법으로 치료하기 전에 dimercaprol을 투여하면 뇌-혈관 장벽을 통과하여 급성 신경증상을 완화할 수 있고 담즙과 오줌으로 납의 배출을 용이하게 합니다.

카드뮴의 독성

Cadmium Toxicity

  카드뮴

카드뮴은 녹이 슬지 않습니다. 이 특성 때문에 카드뮴을 전기도금이나 아연도금에 합금으로 이용하지요. 또한 플라스틱이나 금속에 도색할 때 카드뮴을 쓰기도 합니다. 니켈-카드뮴 전지에도 카드뮴은 있습니다.

이렇게 우리 주변에서 자주 볼 수 있는 카드뮴의 독성에 대해 알아봅시다

 

카드뮴에 대한 노출

음식

카드뮴 노출에 가장 주된 경로는 음식입니다. 인공적이건, 자연적이건 토양에는 카드뮴이 존재하기 때문이지요. 카드뮴은 아연이나 납의 제련 과정에서 부산물로 나오기도 하며 토양과 물 속에 자연적으로도 있습니다. 

이러한 카드뮴을 식물이 토양과 물로부터 흡수하여 식물체 내에 축적합니다. 느리지만 지속적으로 식물 내에 카드뮴 농도는 증가하지요. 바닷물 속의 카드뮴을 흡수한 조개류도 카드뮴이 고농도로 농축되어있습니다. 동물의 간과 신장에도 카드뮴이 고농도로 농축될 수 있습니다.

공기

공기로도 카드뮴을 흡입하기도 합니다. 담배 연기, 공업 오염물을 직접 들이마시면 카드뮴에 노출되지요. 공기 중 카드뮴은 토양에 낙진으로 떨어지기도 하기 때문에 현대 사회에서 카드뮴 독성에 중요한 원인입니다. 제련 업계, 시멘트 제조업, 화석 연료를 사용하는 업계, 페인트 업계에 종사하는 사람들은 카드뮴에 지속적으로 노출됩니다.

카드뮴 흡수, 농축

카드뮴은 혈액에서 단백질과 결합하여 신속하게 전신으로 퍼지고 간과 신장에 축적됩니다. 

간에서 카드뮴은 단백질과 결합하여 metallothionine 형태로 저장됩니다. 카드뮴-단백질 결합체는 다시 혈류를 타고 돌다가 신장에서 오줌으로 배설되지 못하고 축적됩니다.

급성 카드뮴 중독증

많은 양의 카드뮴을 섭취하거나 흡입했을 경우 급성 카드뮴 중독증이 일어납니다.
카드뮴 농도가 높은 음식을 먹은 경우 복통, 오심, 구역질이 일어납니다.
카드뮴 연기를 흡입했을 경우 급성 폐렴, 급성 폐부종이 일어납니다.

만성 카드뮴 중독증

카드뮴 독성에서 중요한 것은 만성적으로 카드뮴에 중독되는 경우입니다. 적은 농도의 카드뮴에 만성적으로 노출될 경우 신장과 심혈관 질환, 골다공증, 폐쇄성 폐질환에 걸릴 수 있습니다. 또한 카드뮴은 발암물질이기도 하지요.

신장의 만성 카드뮴 중독증

카드뮴은 신장 상피세포에서 괴사와 퇴행을 일으킵니다. 그 결과 단백질이 오줌으로 빠져나오고 염증이 발생하여 최종적으로는 신장의 섬유화가 진행됩니다. 신장 독성이 크기 때문에 많은 사람들이 카드뮴에 오염된 음식을 먹는 것에 대한 공중보건학적 우려가 큽니다.

폐의 만성 카드뮴 중독증

폐에서 카드뮴의 독성은 노출시간, 노출 농도에 관계됩니다. 우선 만성적으로 폐가 카드뮴에 노출될 경우 만성적인 기관지염이 생깁니다. 만성적으로 염증이 있는 구역은 치유 과정에서 섬유화됩니다. 

폐는 본래 표면장력을 높여주는 표면활성물질 덕분에 탄성이 높은 장기인데, 섬유화되면 탄성이 줄어듭니다. 그 결과 숨을 다 내뱉어도 폐 속에 남아있는 공기 부피(잔기 용량)가 커지고, 심하면 기관지가 막힙니다.

뼈의 만성 카드뮴 중독증

카드뮴은 뼈에서 칼슘을 대치합니다. 이렇게 체내에 필수적인 금속을 다른 금속이 대치하는 현상을 mimicry라고 합니다. 카드뮴이 칼슘을 mimicry로 대치하면 결과적으로 뼈가 약해지는 골다공증이 일어납니다. 

비소의 독성

Arsenic Toxicity 

 

비소 독성의 메커니즘

+3 비소 양이온은 -SH기와 강하게 결합합니다

생체 내에서 -SH기는 시스테인 분자에서 찾아볼 수 있지요. 시스테인의 -SH기는 전자를 쉽게 잃어버리거나 얻을 수 있는 작용기입니다. 그래서 시스테인은 생체 내에서 산화환원 반응을 담당하는 촉매에 빠지지 않고 포함되어있지요.

+3 비소 양이온은 시스테인의 -SH기와 강하게 결합합니다. 결국 시스테인이 본래 참여했어야 하는 산화환원 반응은 일어나지 못하고, 시스테인을 함유한 단백질이 제 기능을 하지 못합니다.

+5 비소 양이온은 미토콘드리아를 손상시킵니다

미토콘드리아는 ATP를 합성하는 세포 소기관입니다. ATP 합성에 이용되는 재료 중 하나는 무기인(inorganic phosphate)입니다. 무기인은 +5 양이온이기 때문에 +5 양이온인 비소 이온이 무기인을 대체하는 화학 반응이 일어날 수 있습니다.

화학적 성질이 유사한 다른 금속을 대치하는 현상을 mimicry라고 합니다. +5 비소 이온은 인을 mimicry하여 미토콘드리아 산화적 인산화 과정의 짝풀림을 매개합니다(산화적 인산화 과정을 고장냅니다).

비소의 대사물들은 DNA에 산화적 스트레스를 줍니다

금속은 전자를 잃고 양이온이 되는 성질이 강하고 반응성이 큽니다. 반응성이 큰 비소는 연쇄 반응으로 DNA의 분자 구조가 변형시킵니다. DNA 복구가 제대로 일어나지 못하면 결국 세포는 암세포가 되거나 사멸하지요.

암에 대해 더 이야기하자면, 비소는 피부암, 폐암, 방광암을 일으키고 신장, 간, 전립선에 암을 일으킬 수 있습니다. 특히 젊은 성인에서 비소로 인한 피부암과 폐암이 문제가 되고 있습니다.

비소 화합물

비소는 +3 양이온, 혹은 +5 양이온으로 존재할 수 있습니다. 탄소 사슬과 결합했는지 여부에 따라 유기 비소와 무기 비소로 나누기도 하지요.

비산(Arsenic acid)

주변에 흔한 +3 무기 비소 화합물은 삼산화비소(AsO3, Arsenic trioxide), 아비산나트륨(NaAsO2, Sodium arsenite)이고, +5 무기 비소 화합물은 오산화비소(AsO5, Arsenic pentoxide), 비산(Arsenic acid)의 형태로 존재합니다.  유기 비소 화합물에는 아르사닐산(Arsanilic acid), 비소당(arsenosugar)과 더불어 생명체의 비소 대사로 메틸화된 비소가 있습니다. 기체 형태의 비소로는 아르신(Arsine, AsH3)이 흔하지요.

비소에 노출되는 경로

살충제, 제초제 등 농업 용품 제조 공정에 비소가 들어갑니다. 그렇기 때문에 농업 관련 업계에 종사하는 근로자들은 직업적으로 비소에 노출될 수 있습니다. 제련 업계에서는 기체 상태나 분진 상태의 비소에 노출될 수 있습니다. 또한 석탄은 자연적으로 비소 농도가 높은데, 석탄을 태우는 과정에서 비소에 노출될 수도 있습니다. 

자연적으로 비소에 노출되는 경우에는 보통 비소에 오염된 물을 마시는 경우입니다. 비소는 자연적으로 존재하는 금속이기 때문이지요. 또한 해산물을 섭취하는 경우, 매일 조금씩 비소를 섭취할 수 있습니다.

독성 물질로서의 금속이 무서운 이유가 바로 이 점입니다. 자연에 존재하면서 사라지지 않는 원소이기 때문에 우리는 항상 독성 금속에 노출됩니다.

비소의 흡수, 분포, 대사, 배설

위장관계 -> 오줌

무기 비소는 위장관계에서 80% 이상 높은 흡수율을 보입니다. 장에서 흡수된 비소는 단백질과 결합하여 혈액을 타고 전신에 분포합니다. 비소 이온은 양전하를 띠고 있기 때문에 혈관을 통과하기 어렵습니다. 그래서 오줌으로 배설되기 어렵지요. 반면, 비소에 메틸기가 결합하면 그때는 전하를 상실합니다. 비소는 이렇게 메틸화되는 대사 과정을 거쳐서 주로 오줌으로 배설됩니다. 

피부 ; Mee's line

비소는 피부와도 잘 결합합니다. 피부로 흡수된 비소는 주로 땀으로 배출되지요. 특히 비오듯 땀이 올 때 비소가 잘 배출됩니다. 피부로 흡수된 비소는 손톱, 발톱에 농축되기도 하는데, 이 경우 손톱에 가로로 선이 생깁니다. 이 선을 Mee's line이라고 부릅니다.

비소 중독증 증상

급성 중독증

많은 양의 비소에 노출되면 생체는 급성 비소 중독증을 일으킵니다. 열, 무기력증, 간 비대, 심부전, 그리고 치사량의 경우에는 심장 마비까지 발생하지요. 장에서 비소가 흡수될 때 장 점막이 파괴되어 복통, 수포가 생기고 설사를 합니다.  1~2주 후에는 말초신경 퇴행과 빈혈 등 혈액학적 증상이 나타나기도 합니다.

만성 중독증

비소에 만성적으로 노출될 경우 피부와 간, 신경에 중독증이 일어납니다. 피부에 암이 생기며, 간은 간 비대, 황달, 간부전, 지방간, 심한 경우엔 간암 등을 일으키지요. 신경의 퇴행성 변화가 일어날 수도 있습니다. 이때엔 말초에 감각이 둔해지다가 콕콕 찌르는 감각이 느껴집니다. 

금속의 독성

Toxic Effects of Metals

금속의 독성

금속이란?

금속은 고체에서의 물리학적 특성으로 정의됩니다. 금속은 광택이 나며(빛을 잘 반사), 열 전도성과 전기 전도성이 좋고 전성과 연성이 좋습니다. 또한, 전자를 잃고 양이온이 되기 쉬운데 이 점이 독성학적으로 중요하지요.

납과 카드뮴은 중요한 금속 독성 물질이고, 구리와 아연은 생체 유지에 필수적인 금속이며, 백금과 비스무트는 의학적으로 이용되는 금속 독성 물질입니다. 또한 준금속인 비소, 셀레늄과 불소 등이 수의학적으로 중요합니다.

독성 물질로서의 금속

독성 물질로서 금속을 주목해야 하는 이유는 이미 자연에 널리 존재하는 물질이기 때문입니다. 공업 처리 과정에서 아무리 안전하게 처리한다고 한 들, 이미 우리 주변은 금속으로 오염되어있습니다. 금속에 대한 노출을 막는 것은 애시당초에 불가능합니다.

금속이 인간 활동으로 생성되거나 파괴되는 물질은 아니지만, 인간 활동에 의해 공기, 토양, 음식 속의 금속 농도는 변할 수 있습니다. 또한 인간 활동으로 금속은 화학적 성질이 변할 수 있지요. 즉, 우리의 활동으로 인해 금속의 독성이 커지거나 작아질 수 있습니다.

금속 자체는 원소이기 때문에 생체 내에서 분해할 수 있는 물질은 아닙니다. 즉, 생체 내에 축적될 가능성이 높습니다.

독성 물질로서 금속의 화학적 성질

반응성이 크다

금속은 전자를 잃고 양이온 형태가 되었을 때 매우 반응성이 큽니다. 생체 분자들과 다양하게 반응할 수 있다는 것이지요. 특히, 생명 현상 유지에 중요한 효소와 반응하여 효소의 활성을 저해할 경우가 있는데, 이게 금속 독성의 매우 중요한 메커니즘입니다.

생체 유지에 필수적인 금속을 대체한다

생체 유지에 필수적인 금속(아연, 철 등)과 화학적 성질이 유사한 금속은 독성이 있습니다. 예를 들어, 아연과 화학적 성질이 유사한 카드뮴(아연, 카드뮴, 수은은 12족 원소이다)은 생체 내에서 아연이 반응을 일으켜야 하는 자리를 대신 차지하여 정상적인 생리 작용이 일어나지 못하게 하지요.

산화환원반응을 일으킨다

금속은 산화환원 반응을 통해 독성을 나타내기도 합니다. 많은 금속은 산화환원 반응의 촉매 역할을 합니다. 그 결과 단백질이나 DNA의 분자 구조가 변형될 수 있지요. 특히 DNA가 변형되어 암이 발생하는데, 이 메커니즘을 통해 금속은 발암물질이 될 수 있습니다. 또한 금속 양이온은 반응성이 크기 때문에 생체 내에서 다양한 라디칼(radical)을 만들어냅니다. 이러한 라디칼 역시 반응성이 커서 세포막이나 다양한 단백질이 제 기능을 못하게 만듭니다.

금속 농도가 높아졌을 때 생체의 반응

금속은 세포에 산화적 스트레스를 주어 세포를 손상시킵니다. 세포막 인지질을 과산화시키고, 단백질을 변성시키며, DNA가 손상되고 미토콘드리아가 제 기능을 못하게 됩니다. 추가로 정상적으로 생리 활동에 필요한 금속을 대치하거나 단백질과 직접 결합하여 제 기능을 못하게 하기도 하지요.

이러한 손상에 대항하여 생체는 반응을 보입니다.

1. 세포 내의 금속을 제거할 수 있는 단백질을 많이 생성한다. 이러한 단백질은 금속 통로 단백질이나 킬레이팅 단백질이 있다.

2. 산화적 스트레스를 줄이기 위한 단백질을 많이 생성한다.

3. 금속으로 인한 세포 손상을 복구한다.

그러나, 이 과정이 적절하게(과도하지도, 너무 적지도 않게) 이루어지지 못하면 병이 생깁니다.

금속과 단백질의 결합

금속과 단백질이 결합하는 현상은 생체가 금속을 어떻게 처리하는지 이해하는데에 매우 중요합니다. 여러 단백질이 금속과 결합할 수 있습니다. 혈청의 알부민이나 헤모글로빈은 아무 금속과 결합하여 혈류를 타고 금속을 체내 곳곳으로 이동시킬 수 있습니다. 반면에 특정 금속에만 결합하는 단백질도 있습니다. 이러한 단백질에 독성 금속은 'mimicry' 현상(화학적 성질이 유사한 금속이 기존 금속을 대치하는 현상)으로 결합하지요.

Thionein

금속과 결합하는 단백질 중에 가장 잘 알려진 것은 thionein입니다. thionein의 thiol기는 금속과 친화력이 높습니다. 즉, 생체 유지에 필수적인 금속이나 독성 금속과 잘 결합합니다. thionein은 아연, 카드뮴, 구리, 수은과 쉽게 결합하여 metallothionein 형태로 존재합니다.

Transferrin,Ferritin

Transferrin은 기본적으로 철과 결합하여 철을 세포 안으로 들어오게 해주는 당단백입니다. 그런데 Transferrin은 철 뿐만 아니라 알루미늄, 망간 등도 세포 안으로 들어오게 하지요. Ferritin은 기본적으로 철을 저장할 수 있게 철과 결합하는 단백질입니다. 그런데 Ferritin도 알루미늄, 카드뮴, 아연, 베릴륨과 결합합니다. 이러한 성질로 인해 ferritin이 금속의 주요 해독제로서 작용할 수 있다는 주장이 있습니다.
 

킬레이트

한 개의 분자가 두 자리 이상에서 금속과 배위결합하여 생기는 이온을 킬레이트라고 부릅니다. 생체 내에 금속 이온이 과량으로 존재할 때 킬레이팅 물질을 투여하여 금속을 제거할 수 있지요. 킬레이팅 물질로는 2,3-dimercaptopropanol(BAL), EDTA, penicillamine, desferrioxamine(DFOA), dithiocarbamate(DTC) 등이 있습니다