유전 독성
Genetic Toxicity
유전독성
유전독성은 여러가지 형태로 나타난다. 하나는 macrolesion으로 나타나는 염색체 이상이고, 다른 하나는 microlesion으로 나타나는 염기쌍 이상이다. 핵산의 대사 이상, 핵산에 직접적인 손상, 핵산의 수선 과정의 이상, 단백질 대사 이상도 일어난다.
Macrolesion
1. 염색체 수 이상
정상 개체에 비해 염색체가 하나 적거나(2n-1) 하나 더 많은(2n+1) 경우이다.
2n-1의 경우 염색체가 쌍을 이루지 못하고 남는 염색체 하나 있기 때문에 monosomy
2n+1의 경우 염색체가 쌍을 이루고도 남는 염색체(총 3개)가 하나 있기 때문에 trisomy라고 한다.
이런 현상은 생식세포나 초기 배아 단계에서 염색체에 이상이 생길 때 나타나며, 산모의 나이가 많을수록 그럴 가능성이 높다.
Down syndrome : 21번 염색체가 하나 더 많은 trisomy
Trisomy 13(18) syndrome : 13번(18번) 염색체가 하나 더 많은 trisomy
Klinefelter's syndrome : 성염색체가 XXY인 trisomy
Turner's syndrome : 성염색체가 X 하나 뿐인 monosomy
2. 염색체 구조 이상
염색체의 수는 정상이나 그 구조, 형태에 이상이 생긴 경우이다. 방사능, 자외선, alkylation agent 등에 의한 DNA 손상이 원인이다.
전좌 : 염색체 일부가 떨어져나와 다른 염색체와 융합한 경우
결손 : 염색체 일부가 떨어진 경우
역위 : 염색체 일부가 떨어진 뒤 역방향으로 다시 융합하여 그 순서가 반대인 경우
중복 : 염색체 일부가 떨어진 뒤 그 상동염색체에 붙은 경우
Microlesion
돌연변이이다. 유전자 돌연변이는 하나의 염기쌍이 변하는 point mutation과 아예 DNA의 골격이 이동해서 생기는 frameshift mutation 등이 있다.
Point mutation의 원인은 여러가지가 있다.
1. 염기 자체의 화학적 변화 : 아질산에 의하여 C가 U로, A가 hypoxanthine으로 변함
2. Alkylating agent에 의한 methylation : DNA에 알킬기(메틸, 에틸 등)가 추가됨 -> 발암성
3. 외부 물질이 염기에 결합 : Nitrosamine, epoxide는 DNA alkylation을 유도한다.
aflatoxin B1은 간에서 대사되어 aflatoxin B1 epoxide가 되고, 이 epoxide기가 DNA와 직접 공유결합한다. DNA의 Guanine과 결합하여 RNA transcription이 일어나지 못하게 한다.
Frameshift mutation은 Nitrate, acridine, alkylating agent, 방사선 등에 의해 일어난다.
DNA 대사 이상
DNA polymerase는 -SH(thiol)기가 중요한 역할을 한다. 따라서 이 thiol기를 변형시키는 화학 물질에 노출되면 DNA가 복제되지 못한다. 이러한 물질에는 N-Ethylmaleimide, aphidicolin이 있다.
RNA 대사 이상
Actinomycin D(dactinomycin)은 DNA의 G=C 결합에 끼어들어와 DNA의 주형을 변형시킨다. 이 경우 DNA 주형으로부터 RNA를 합성하는 RNA polymerase가 기능을 못하게 되고, RNA가 합성되지 못한다. 포유동물에서 소량의 actinomycin D는 rRNA 합성을 저해하지만 과량의 actinomycin D는 mRNA 합성을 저해하여 문제가 된다.
α-Amanitin(버섯독)은 Class II RNA polymerase의 기능을 저해하여 nRNA가 합성되지 못하게 한다.
DNA 손상
DNA는 산화, 알킬화, 가수분해될 수 있다. 이렇게 손상받은 DNA는 수선(repair)되어야 한다.
단백질 대사 이상
Cyclohexamine, ricin, fluoride는 번역 과정에 이상을 초래하여 단백질이 합성되지 못하게 한다. Cyclohexamine은 80s ribosome에 의한 단백질 합성을 저해한다. 이는 cP450, metallothionein, heme oxygenase가 생성되지 못하게 하기 때문에 독성을 띤다. Ricin은 60S ribosome을 저해한다. Puromycin은 polypeptide 사슬이 완결되기 전에 리보솜에서 polypeptide를 분리시킨다. Tetracycline은 ribosome의 A 부위를 봉쇄한다. Rifampin은 50S ribosome과 결합하여 단백질이 합성되지 못하게 한다.
