프리온성 질병의 원리 이해하기(feat. 광우병, 스크래피, CJD)

양의 스크래피, 소의 광우병, 인간의 쿠루병, 크로이츠펠트-야콥 병 등 프리온성 질병은 생각보다 흔합니다. 영국인 2000명 중 1명이 변형 프리온을 갖고 있다는 연구도 있지요. 프리온성 질병을 이해해봅시다.

전통적인 감염원

인류는 감염병은 전통적으로 바이러스나 박테리아(세균)에 의해 전파된다고 생각해왔습니다. 현미경의 발견 이후 우리는 세균의 존재를 알게 됐고, 담배 모자이크병의 원인체가 바이러스라는 것을 알아냈습니다. 우리는 전염병의 원인체가 이 두 종류라고 생각해왔고, 수많은 방역 대책을 세웠습니다.

그러나 바이러스도, 박테리아도 아닌 다른 무언가가 일으키는 전염병이 발생합니다. 바로 단백질 분자이지요.

단백질

단백질에 대해서만 며칠을 떠들 수도 있겠습니다만, 이 문서에서는 프리온을 설명하기 위해 단백질을 잠깐만 짚고 넘어가겠습니다.

단백질은 쉽게 말해 아미노산의 중합체입니다. 아미노산이 연속되어 연결된 고분자이지요.

아미노산은 음전하를 갖기도, 양전하를 갖기도 하고, 전하가 없기도 합니다. 그렇기 때문에 단백질(아미노산이 연속되어 연결된 고분자)은 분자 안에서 전자기력에 의해 꼬이거나 접힙니다. 

또한 아미노산으로부터 전자를 빼앗거나, 아미노산에게 전자를 하나 주는 화학반응이 있을 수 있지요. 그런 반응이 끝나고나면 단백질의 전자 분포에 변화가 생깁니다. 그에 따라 전자기력에 영향을 받아 꼬이거나 접혔던 단백질의 구조가 변할 수 있습니다.

프리온 단백질

단백질성 감염성 입자를 프리온 prion이라고 부릅니다. 단백질의 pr-, infection의 -i-, 입자를 뜻하는 -on을 합쳐서 만들어진 조어이지요. 질병을 일으키는지, 일으키지 않는지에 따라 프리온을 흔히 2가지로 분류하곤 합니다.

정상 프리온 PrP C

PrP는 프리온 단백질(prion protein), C는 common의 약자입니다. 동물의 신체 곳곳에서 볼 수 있습니다. PrP C는 세포의 세포막과 결합해있는 경우가 흔합니다.

비정상 프리온 PrP SC

SC는 양이나 염소의 질병인 스크래피(scrapie)의 약자입니다. 정상 프리온과는 위상학적 구조가 다릅니다. 구조가 다르기 때문에 단백질 분해 효소에 의해 분해되지 않습니다. 또한 PrP SC와 PrP C가 반응하여 PrP C가 PrP SC로 변한다는 가설이 있습니다. 바로 이 점이 질병을 일으키는 것으로 추측되고 있습니다. 비정상 프리온은 프리온 유전자 돌연변이에 의해, 정상 프리온과 비정상 프리온의 반응에 의해, 정상 프리온의 자발적인 반응에 의해 생성되는 것으로 알려졌습니다.

전통적으로 과학자들은 어떤 병원체가 몸에서 증식하기 위해서는 유전물질을 가지고 복제해야 할 것이라고 추측했습니다. 그러나 만약 비정상 프리온 단백질이 정상 프리온 단백질과 화학반응하여 비정상 프리온을 만들어낼 수 있다면 동물의 체내에 비정상 프리온이 많아지는 결과를 낼 것입니다. 게다가 비정상 프리온은 단백질 분해효소에 의해 분해되지도 않지요.

프리온 단백질이 질병을 일으키는 원리

대부분의 세포막 단백질은 세포에서 정상적인 대사, 분해를 위해 엔도솜, 리소솜으로 운반됩니다. 리소솜 안에는 단백질을 분해하는 촉매(단백질 분해효소)가 많이 들어있지요. 그러나 비정상 프리온 단백질은 단백질 분해 효소에 의해 분해되지 않습니다.

그 결과 리소솜 안에 프리온 단백질이 많이 축적됩니다. 리소솜 안에 프리온이 축적되다보면 결국 리소솜이 터지고, 세포 안에 단백질 분해효소들이 흘러나옵니다. 단백질 분해효소에 의해 뇌에서 신경세포의 골격 단백질이 분해되면 뇌에 구멍이 뚫립니다.

다른 종의 PrP SC에 의해 질병이 전파될 수 있나?

모든 동물 종은 PrP 유전자를 가지고 있습니다. 종이 다르면 유전자 역시 조금씩 다릅니다. 이에 따라 PrP C 단백질 역시 모든 종이 각각 다르지요.

PrP C가 PrP SC와 반응하여 PrP SC가 되기 위해서는 화학반응의 열역학적 활성화에너지를 넘겨야 합니다. 활성화에너지는 반응물이 어떤 분자 구조를 가지고 있느냐에 따라 결정되지요. 특정 동물 종의 PrP SC는 다른 종의 PrP C를 변형시킬 수 있을까요?

답은 '그렇다'입니다. 양의 스크래피와 소의 BSE(소해면상뇌증, 광우병)을 일으키는 프리온은 다양한 종의 PrP C와 쉽게 반응합니다. 화학 반응을 위해 열역학적으로 활성화에너지가 낮은 구조를 갖추고 있지요.

여러 독성 물질에 의한 신경계 손상

신경계 독성의 특징

Neuron은 기본적으로 다른 기관보다 에너지 요구가 많습니다. 뉴런의 주 기능은 전기 신호 전달을 위한 단백질 합성인데, 그 과정에서 에너지 요구가 많기 때문입니다. 뇌가 우리 몸에서 에너지 대사에 차지하는 비율을 생각해보시면 쉽게 이해되실 겁니다.

또한 신경계는 미세한 손상에도 민감합니다. 신경세포 neuron은 자체적으로 물질 대사를 통해 독성 물질을 해독하는 기전이 없고, 지질 성분 많기 때문에 지용성 독성 물질이 축적되기 때문입니다. 게다가 분자량이 작은 지용성 물질이라면 뉴런의 신경세포막, 뇌-혈관 장벽, 혈관을 거의 제한 없이 투과해서 뇌에 도달하지요. 독성 효과가 큽니다.

신경계는 재생이 잘 안 되는 조직이기 때문에 독성 물질에 노출되면 그 효과가 클 수밖에 없습니다.

신경계 독성의 원인

신경계는 저산소증, 저혈당증, 이온 밸런스 장해, 세포골격 손상, 아교세포 손상, 단백질 합성 감소 등에 의해 제 기능을 수행하지 못하게 됩니다.

Hypoxia 저산소

신경계는 저산소증에 민감합니다. 신경세포 neuron에는 미토콘드리아가 많습니다. ATP 합성을 위해 항상 산소가 공급되어야만 기능을 유지할 수 있습니다. 그래야만 신경전달물질을 합성하고, 분비하고, 회수하고, 전기 신호를 전달할 수 있기 때문입니다.

Hypoglycemia 저혈당

신경계는 항상 ATP를 합성해야하기 때문에 당을 공급받지 못하면 문제가 발생합니다.

Ion balance disruption 이온 밸런스 이상

세포 내 칼슘 이온이 축적되면 phospholipase나 protease가 활성화되어 미토콘드리아가 손상됩니다. 결국 궁극적으로 신경세포가 죽지요. 더 자세한 내용은 아래에 설명해두었습니다.
칼슘 이온 농도 증가에 의한 세포 손상
https://understandvmedicine.blogspot.com/2022/02/blog-post_27.html 

Cytoskeleton damage 세포골격 손상

Axon이나 말초신경이 손상되면 신경이 전달해야할 전기 신호가 제대로 가지 못하겠지요. 신경계가 기능을 상실하는 겁니다.

Protein synthesis 감소

신경세포 neuron은 신경 전달 물질을 합성하고, 분비하고, 회수해야 합니다. 이 모든 과정은 단백질에 의해 조절되어야 합니다. 따라서 단백질 합성이 감소하면 신경계는 기능을 하지 못합니다.

Glial cell damage 아교세포 손상

간이 망가져서 암모니아가 과도하게 축적되면 아교세포가 glutamate를 대사하지 못합니다. 아교세포는 신경계에서 neuron을 제외한 세포들입니다.

Glutamate는 흥분성 신경전달물질인데요, 이를 대사하지 못하고 glutamate가 신경세포 내에 축적되면 문제가 발생합니다. 신경계가 항상 흥분하고 있다면 필요한 전기신호를 필요할 때 전달할 수 없기 때문입니다.

신경계 독성의 결과

신경계를 망가뜨리는 독성 물질은 신경세포 자체를 망가뜨리거나, 축삭을 망가뜨릴 수 있습니다. 전기 신호 전달을 빠르게 해주는 절연체인 수초를 손상시킬 수도 있고, 신경전달을 방해할 수도 있습니다. 혹은 활동 전위를 랜덤하게 만들어 근육이 떨리게할 수도 있고, 전기 전도가 제대로 일어나지 못하게 할 수 있습니다. 

Axonopathy

Axonopathy는 독성 물질이 축삭Axon의 전도에 영향을 주는 경우를 말하는 용어입니다. 임상 증상(마비)이 느리게 나타나며 비가역적입니다. 즉, 축삭이 손상되면 회복될 수 없는 마비가 일어납니다.

Myelinopathy

CNS에선 oligodendrocyte, PNS에선 Schwann cell가 절연체(수초, myelin sheath)를 형성하고 있지요.

지용성 물질인 triethyltin, hexachlorophene와 일부 탄화수소는 수초의 지질 성분과 결합합니다. 절연체인 수초의 구조가 변형되면 신경의 전기 신호가 제대로 전달되지 않습니다.

이제 각각의 물질들이 어떻게 신경계를 손상시키는지 하나씩 살펴보겠습니다.

수은

수은은 대표적인 신경계 독성 물질입니다. 수은은 SH기와 잘 결합합니다. 

미토콘드리아의 효소 중에는 SH기를 함유한 효소가 많기 때문에 신경계는 수은에 매우 취약합니다. 수은이 미토콘드리아의 효소들과 결합하면 효소의 전자 분포가 바뀌어 다른 구조로 변형이 되고 결과적으로 제 기능을 수행하지 못하기 때문입니다. 미토콘드리아는 에너지 대사를 담당하는 세포소기관이지요. 신경계는 특히 에너지 요구량이 많기 때문에 수은에 취약합니다.

중추신경계를 흥분시키는 물질

AchE 억제 살충제

살충제 중 AchE 억제제들은 발작을 유도합니다. 아세틸콜린은 부교감신경, 운동신경 등을 흥분시키는 물질입니다. 아세틸콜린 분해효소를 억제하면 신경계 내에 아세틸콜린이 축적되고, 그 결과 근육의 발작이 일어납니다.

Antihistamine 항히스타민

항히스타민제는 저용량에서는 신경계를 억제하고 고용량에서 신경계를 흥분시키는 흥분제입니다. 이는 히스타민의 다양한 기능과 관련이 있습니다. 히스타민에 대해서는 다음에 다뤄보겠습니다.

methylxanthine 메틸잔틴

저용량에서는 억제제이고 고용량에서 흥분제입니다. 커피의 카페인을 생각하시면 됩니다. 카페인을 비롯한 메틸잔틴 물질들은 아데노신이 아데노신 수용체와 결합하는 것을 차단합니다. 그 결과 신경계가 흥분 상태로 유지됩니다.

카페인은 Adenosine 수용체를 차단하고 phosphodiesterase를 차단합니다. 그 결과 신경세포 내에 cAMP 농도가 증가하고 cAMP가 증가한 뉴런은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)을 많이 분비합니다.

Cocaine

코카인은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)의 재흡수를 억제합니다. 그 결과 중추신경계에 카테콜아민 농도가 높아지고, 중추신경계는 흥분합니다.

중추신경계를 억제하는 물질

유기수은

수은은 생명체 내(특히 해양 미생물)에서 대사되어 유기수은이 됩니다. 유기수은은 배설되지 못하고 체내에 축적되는 대표적인 물질이지요.

해양 미생물이 수은을 유기수은으로 대사하면 그것을 물고기가 먹다가 결국 사람이 물고기를 먹어 사람에 중독 증상이 일어납니다. 특히 참치, 고등어, 삼치와 같은 어류들은 위험할 수 있습니다.

유기수은의 증상은 마비입니다.

더 자세한 내용은 수은의 독성 편에서 설명했습니다.
https://understandvmedicine.blogspot.com/2021/10/blog-post_23.html

시냅스 전달을 억제하는 물질

어떤 독성 물질들은 신경전달물질의 활성화를 방해합니다. 보툴리늄 독소(보톡스), 파상풍균의 독소 등은 시냅스에서 신경 전달 물질이 전달되는 과정을 차단하지요.

Botulism toxin(Botox)

보툴리늄 독소(보톡스)는 아세틸콜린이 분비되지 못하게 하는 물질입니다. Clostridium botulinum이라는 혐기성 세균이 합성하는 독소입니다. 혐기성 환경인 통조림, 꿀 등을 먹을 때는 특히 주의해야 하지요. 

신경과 근육의 연접부에서 근육에 신호를 전달해주는 물질이 아세틸콜린이기 때문에 보툴리늄 독소에 중독되면 마비가 일어납니다. 특히 호흡에 필요한 호흡근이 마비되면 사망합니다.

단, 보툴리늄 독소는 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못해서 뇌에서는 효과가 미미합니다.

Tetanus 파상풍 독소

Clostridium tetani라는 세균이 생산하는 파상풍 독소는 GABA-gated Cl- channel을 억제하여 과도한 흥분을 일으키는 물질입니다. 

이 독소에 의해 신경 세포 내부로 Cl- 음이온이 들어오지 못하면 신경세포에 음이온과 양이온의 비율이 깨집니다. 즉, 신경세포 세포막의 안쪽 전위가 높아지게 유도하는 물질이지요. 신경세포 내부에 양이온이 많아지면 신경세포는 흥분합니다.

신경계 흥분에 의해 근육이 흥분하고 그 결과 전신의 근육이 수축합니다. 동물은 몸을 굽히는 근육보다는 몸을 펴는 근육이 보통 더 강합니다. 그 결과 전신이 빳빳하게 펴집니다. 따라서 후궁반장, 발작 증상이 일어납니다.

Action potential을 생성하거나 흥분 전도를 방해하는 물질

몇몇 신경계 독성물질은 활동 전위가 생성되거나 전도되는 과정을 방해하기도 합니다. 

우선, 활동 전위가 어떻게 전달되는지 그 원리를 간단하게 정리해봅시다.

Na : action potential 시작은 Na+ 이온의 급격한 유입입니다.
K : 그 다음 세포 밖으로 K+ 이온의 유출이 나타납니다.(느리게 시작)
Cl : Cl- 이온의 역할은 막전위를 유지하는 것입니다.
Ca : 칼슘이온은 휴지 막전위와 역치를 유지하는 양이온입니다.

살충제인 DDT와 pyrethrin은 Na, K 이동에 영향을 주는 독성 물질이지요.

DDT

DDT는 신경세포막의 K+ 이온 운반체를 감소시키고 Na+ 이온 통로를 닫습니다. 그 결과 Na-K ATPase와 Ca-Mg ATPase가 억제됩니다. 즉, 세포 내부에 칼슘 이온 농도가 증가합니다. 세포 내부에 칼슘 이온 농도가 증가하면 Calmodulin과 Ca2+ 복합체가 형성됩니다. 이 복합체는 신경세포 내부에 저장되어있던 신경전달물질을 방출시킵니다.

Pyrethrin 살충제

Pyrethrin은 Na+ channel에 작용하여 비정상적인 action potential을 생성합니다.

또한 Ca-Mg ATPase를 억제하여 DDT와 마찬가지 원리로 신경전달물질을 방출시킵니다. 그 결과 비정상적인 탈분극이 발생하여 발작 증상이 나타납니다.

Pyrethroid 살충제

Pyrethroid 살충제는 receptor site에서 baga, glutamate binding 장애를 일으킵니다.

발작을 일으키는 물질

Amphetamine

암페타민은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)을 방출시킵니다. 그 정도가 과도할 때 발작이 일어납니다.

4-ammopyridine

아세틸콜린을 방출시키며, K+ 이온에 의한 재분극을 방해하는 물질입니다. 따라서 신경계가 계속 흥분된 상태가 되고 결과적으로 발작이 일어납니다.

Bromethalin

Bromethalin은 산화적인산화를 방해하여 에너지 부족 상태를 유발합니다. 그 결과 신경세포의 이온 펌프가 작동하지 못합니다.
-> 저농도에서는 우울, 무기력을 유발하고 고농도에서는 발작을 일으킵니다.

Ammonia

Bromethalin과 마찬가지로 발작을 일으킵니다.

중추신경계에 부종을 일으키는 물질

Cyanide 시안화물(청산)

Cyanide는 Cytochrome 산화효소를 억제합니다. 신경세포는 에너지 요구량이 높은데 cyanide에 의해 전자전달계가 제대로 작동하지 못합니다. 그 결과 에너지 부족에 의해 삼투압으로 세포 내부에 물이 들어오는 것을 막을 수 없습니다. 뇌에 부종이 생깁니다.

Fluoroacetate

Fluoroacetate는 TCA cycle에서 aconitase를 억제하는 물질입니다. 역시 ATP를 합성하지 못하고 에너지 부족에 의해 뇌에 부종이 생깁니다.

Hexachlorophene, Nitrofurazone

Hexachlorophene과 nitrofurazone은 미토콘드리아 내부에서 일어나는 산화적인산화를 방해합니다. 마찬가지로 ATP 합성에 문제가 생겨 부종이 생깁니다.

어린 송아지가 특히 매우 취약하다고 알려져있습니다.

우울을 일으키는 물질

Alcohol

알코올은 분자량이 작고 지용성인 물질입니다. 분자량이 작고 지용성 물질이기 때문에 세포막 인지질을 쉽게 통과합니다. 지용성 물질이기 때문에 여러 생체막을 통과할 뿐만 아니라 수용성 물질이기 때문에 혈액 속에 녹아 뇌에 쉽게 도달합니다. 신경세포의 세포막과 결합하여 세포막의 투과성을 증가시키는 일종의 마취제입니다. 우울을 유발합니다.

Barbiturate

Barbiturate는 GABA와 유사한 물질로, 신경계가 흥분하지 못하도록 하는 마취제입니다. 우울을 일으킵니다.

경련을 일으키는 물질

Tremor(진전), tetany(강직성 근경련)은 일종의 대사 장애입니다. Seizure(발작)와는 다르게 전신에 대칭적으로 일어납니다.

유기인제와 carbamate 살충제는 cholinesterase를 억제하여 아세틸콜린이 신경계 내에 축적되게 합니다. 아세틸콜린을 인식하는 니코틴성 수용체(nicotinic receptor)를 과도하게 흥분시켜서 경련을 일으킵니다.

마비를 일으키는 물질

Botulinum toxin은 아세틸콜린의 방출을 억제하는 물질로 마비를 일으킵니다.

Black widow spider라는 거미의 거미독은 아세틸콜린과 아드레날린을 고갈시켜서 마비를 일으킵니다.

Curare는 근육을 마비시키기 위한 약으로, cholinergic receptor 억제제입니다. 마비를 일으킵니다.

기타 신경계 독성 물질

Carbon monoxide : carboxyhemoglobin 생성 -> anoxia -> necrosis of neuron

Fumonisin : sphinganine이 sphingosine으로 전환되는 대사를 억제하는 물질입니다.

Hydrogen sulfide : cytochrome C oxidase 억제 -> 전자전달계 억제

Ivermectin : GABA 생성 촉진, GABA binding 억제…. Collies 취약(BBB 통과함)

납 : GABA 억제

알킬수은 : sulfhydryl enzyme의 단백질 합성 방해

Opioid(morphine, codeine) : 많은 리셉터와 상호작용

Atropine : Ach receptor의 경쟁적 저해 -> seizure, anticholinergic

Carbamate insecticide : cholinesterase와 결합 -> cholinesterase inhibition

면역계가 몸의 손상을 인식하는 방법, DAMP

DAMP

 

동물체는 각종 미생물로부터 자신을 끊임없이 방어해야 합니다. 셀수없는 미생물들에게 동물체는 물과 유기물이 풍부한 환경이기 때문에 증식에 좋은 먹잇감입니다. 미생물로부터 자신을 방어하기 위해서 동물체의 면역계는 병원체를 인식할 수 있어야 하고(PAMP), 한편으로는 손상된 자기 조직을 인식할 수 있어야 합니다(DAMP)
PAMP에 대해 읽고 싶으시다면 여기로

면역계가 병원체를 인식하는 방법, PAMP

PAMP

면역계가 동물의 몸을 지켜내기 위해서는
    1. 병원체를 인식하거나 (PAMP)
    2. 자기 자신의 일부가 파괴된 것을 인식하는 시스템이 있어야 합니다. (DAMP)

DAMP에 대해 읽고 싶으시다면 여기로

Pathogen-associated molecular pattern (PAMP)

동물체는 자기의 몸에서 병을 일으킬 수 있는 세균이나 바이러스, 기생충 등을 탐지할 수 있어야 합니다. 탐지를 해야 그것들로부터 몸을 방어할 수 있기 때문입니다.

그러나 세상에는 우리가 셀 수 없을 만큼 다양한 세균과 바이러스가 존재합니다. 이런 다양한 것들을 동물체는 탐지해낼 수 있을까요?

셀 수 없이 많은 종의 병원체들은 공통적인 몇 가지 특징들이 있습니다. 동물체에는 존재하지 않는 분자를 생산해냅니다. 이들을 Pathogen-associated molecular pattern, 줄여서 PAMP라고 합니다. 병원체와 연관된 분자 패턴이라는 뜻이지요.

PAMP의 4가지 종류와 그들이 어떻게 PAMP로 인식되는지 소개하겠습니다.

1. 세균의 LPS

 
Lipopolysaccharide(LPS, 지질다당)는 지질과 다당의 공유결합으로 이루어진 분자입니다. 그람 음성 세균의 외막을 구성하고 있지요. 

동물세포의 TLR4라는 단백질은 LPS와 결합하여 연쇄적인 화학반응을 시작합니다. 그 화학 반응은 세균 감염 시 면역계의 작동 시작을 알리는 신호가 되지요.

2. 세균의 peptidoglycan

Peptidoglycan은 세균의 세포벽을 구성하는 물질입니다. 다당류에 펩타이드 사슬이 결합한 압력에 강한 고분자이지요. 세균 내부는 각종 단백질, 이온들로 차있습니다. 압력에 강한 peptidoglycan 세포벽이 없었다면 삼투 현상에 의해 물이 세균 내부로 들어와 모든 세균이 부풀다가 터졌을 겁니다.

동물 세포에는 peptidoglycan이나 LPS가 존재하지 않기 때문에 동물체의 면역계는 이들을 PAMP로 인식합니다.

동물체의 TLR, CD14, NOD 단백질은 peptidoglycan과 결합하여 마찬가지로 연쇄적인 화학 반응을 합니다. 역시 면역계를 작동시키는 신호입니다.

3. 세균의 DNA

세균의 DNA는 동물 세포의 DNA와 그 구조가 다릅니다.

DNA에는 CpG라는 부위가 존재합니다. C(cytosine)과 G(guanine)이 p(인산)으로 200bp 이상 반복되어 연결된 부위입니다. 

동물세포의 cytosine은 약 70%가 메틸기와 결합해있는 반면, 세균의 CpG는 메틸화되지 않은 상태입니다. 메틸화되지 않은 CpG를 동물체가 인식하면 면역계가 발동합니다.

동물 세포와 세균은 G도 다릅니다. 세균의 DNA는 deoxyguanosine을 포함하기 때문에 동물체는 이를 인식하여 면역계를 발동할 수 있습니다.

TLR9가 세균의 DNA와 결합하면 면역 세포에서 IL-6, TNF-α가 분비되어 염증 반응이 시작됩니다.

4. 바이러스의 핵산

바이러스는 동물 세포의 각종 물질을 이용해 바이러스의 단백질과 핵산을 생산합니다. 이 과정은 동물 세포 내부에서 일어나기 때문에 동물체가 바이러스 침입을 인식하기 쉽지 않습니다.

그러나 동물의 TLR9는 바이러스 DNA의 메틸화되지 않은 CpG를
TLR7과 TLR8은 바이러스의 ssRNA와 결합하여 인식할 수 있습니다.

호중구 Neutrophil

호중구

호중구 neutrophil은 polymorphonuclear cell입니다.

현미경으로 관찰하면 핵이 여러 형태로 보이는 세포라는 뜻이지요.

 

Cytokine의 종류, 작동, 조절 메커니즘

 

Cytokine의 정의

Cytokine과 호르몬의 비교

Cytokine	Hormone
Affect many cells	Target single cell type
One immune cell produce many cytokines	Single cell type produce single hormone
Redundant; many cytokines affect single cells IL-3, IL-4, IL-5, IL-6은 B cell 기능에 관여	Rarely redundant
Transient signaling; 환경이 변하면 효과 사라짐	Lasting effect
Pleiotropic; single cytokine affect many cells

 

Cytokine은 주로 growth factor로서 역할을 수행합니다.

성장 인자인 cytokine은 줄기세포의 활성을 조절하여 면역 세포가 필요할 때 면역세포를 증식시키고,  tumor를 제거합니다.

 

NGS의 원리와 전염병에서 응용 방법

 

NGS의 원리와 전염병에서 응용 방법

 

Next Generation Sequencing(차세대 염기 서열 분석, NGS)는 다량의 DNA 조각을 한꺼번에 분석하는 기술이다. DNA 서열을 분석하는데 이용하는 Sanger의 방법과는 어떤 차이가 있으며, 향후 어떤 분야에 응용할 수 있을지 생각해보았다.

단백질의 구조를 아미노산 전자 분포의 관점으로 이해하기

단백질의 구조 Structures of proteins

 

 

생명체가 기능하기 위해서 필수적인 물질이 있습니다. 그 중 하나는 단백질입니다. 오늘의 주제는 단백질의 구조입니다.

1. 단백질이란?

단백질이란 대체 뭘까요? 

저는 일단 단백질을 아미노산 중합체라고 얘기하고 싶습니다. 아미노산 중합체를 이해하기 위해선 우선 중합체가 뭔지 알아야 합니다.

중합체는 단위체가 반복되어 연결된 고분자입니다. 이 그림 상에서 탄소와 수소가 연결된 단위체가 반복되어 연결되어있지요. 이런걸 중합체라고 합니다. 

 

아미노산이 반복되어 연결된 고분자를 아미노산 중합체라고 합니다. 그럼 아미노산을 알아야 단백질을 이해할 수 있을 겁니다.

1-1 아미노산 고분자

아미노산은 이렇게 생긴 분자입니다.

중앙에 중심탄소를 두고 아미노기(-NH2), 카복실기(-COOH), 곁사슬(R)이 중심 탄소에 연결된 구조이지요.

곁사슬은 20가지 종류가 있습니다. 곁사슬이 무엇인지에 따라 어떤 아미노산인지가 결정되지요. 각각의 곁사슬은 전자 분포가 다르게 생겼고, 이게 매우 중요합니다.

전하가 있는 극성 아미노산은 곁사슬에 전자가 하나 많거나 부족합니다. 이런 아미노산은 전자를 하나 주거나, 하나 빼앗는 반응을 할 수 있죠. 전하가 없지만 극성인 아미노산은 곁사슬에 NH2, 혹은 OH기가 풍부하기 때문에 부분적으로 전하를 띠고 있습니다. 물과 수소결합이 잘 일어납니다. 비극성 아미노산은 탄화수소로 주로 구성되기 때문에 비극성입니다. 물 분자와 끌어당기는 힘이 부족하죠. 그리고 어느 분류에도 해당하지 않는 기타 아미노산까지 총 20가지 아미노산의 곁사슬이 있고, 단백질은 이 20가지 아미노산이 조합되어 연결된 고분자입니다. 

 그 중합체를 간단히 표현하자면 이렇게 되겠지요. R1, R2, R3, R4는 각각의 아미노산의 곁사슬입니다. 곁사슬에 따라 어떤 아미노산인지가 결정되겠지요. 이런 구조를 peptide chain이라고 부릅니다.

 

1-2 Peptide Chain

Peptide chain은 20가지 아미노산의 다양한 조합과 배열로 다양한 구조를 나타낼 수 있습니다. 

만약 이렇게 인접한 아미노산들끼리 전자 밀도가 높고 낮은 부분이 교차한다면 어떻게 될까요? 전하가 반대인 부분끼리는 공간적으로 더 가까워져야 에너지가 낮은 상태에 있습니다. 모든 물질은 에너지가 낮은 방향으로 자발적으로 이동하지요.

그 결과 이런 식으로 사슬이 변형될 겁니다. 이런 방식으로 서로 가까워진 아미노산 중합체를 알파나선이라고 합니다.

반면, 연속된 아미노산의 전하가 교차되어 연결된 peptide chain이 있다고 해봅시다. 에너지가 낮은 상태로 가기 위해서 이 peptide chain은 접히는게 유리하겠지요. 이런 방식으로 생기는 단백질의 구조를 베타 판이라고 부릅니다.

단백질은 peptide chain이 아미노산 전자 분포에 따라 꼬이거나 접힌 구조입니다.

2. 단백질 구조에 영향을 미치는 다른 분자들

그럼 아미노산 배열의 전자 분포에 따라 가장 에너지가 낮은 형태로 단백질의 구조가 결정된다고 생각할 수도 있습니다. 그건 틀렸습니다. 왜냐면 단백질은 다른 분자들과도 상호작용하기 때문입니다.

2-1 물

단백질은 거의 항상 물 속에 있죠. 극성 아미노산은 물과 수소결합을 할 수 있기 때문에 전기적으로 물과 친하고, 비극성 아미노산은 전기적으로 물과 친하지 않습니다. 따라서 어떤 아미노산 배열은 물 속에서 극성 부분은 물과 접하는 바깥쪽 방향을 향하고, 비극성 부분은 물과 접하지 않는 안쪽 방향으로 꼬입니다. 

2-2 세포막 지질

어떤 단백질들은 지용성 부분이 인지질인 세포막 속에 들어가고 수용성 부분이 물 속에 녹아있습니다. 이렇게 세포막에 박혀서 세포 안과 밖의 물질과 상호작용하는 단백질을 막단백질이라고 합니다.

 2-3 다른 Peptide Chain들

여러 peptide chain들 끼리 상호작용하면서 단백질을 구성하기도 합니다. 산소를 운반하는 헤모글로빈은 4개의 peptide chain이 결합한 구조입니다. 생체 구조물끼리 결합시켜주는 단백질인 콜라젠은 알파나선 3가닥이 꼬여 만들어진 삼중나선 구조입니다. 밧줄 같은 구조의 콜라젠은 그 기능도 밧줄과 같습니다.

이렇듯, 단백질의 기능은 그 구조에 의해 결정됩니다.

3. 단백질의 구조는 기능을 결정한다

헤모글로빈은 적혈구 속에 있는 단백질입니다. 헤모글로빈은 산소와 결합해서 산소를 운반합니다. 실제로 헤모글로빈의 사슬은 헴을 붙잡고 있는 구조이고, 헴 내부의 2가 철 이온은 산소와 결합합니다. 

헴을 붙잡을 수 있는 구조가 되기 위해서 유리한 전자분포를 헤모글로빈 단백질은 띠고 있지요.

이런 사슬 4개가 모여서 헤모글로빈을 이룹니다. 적혈구 내부에 존재하면서 산소를 빠르고 효율적으로 운반하기 위해서 원자 9000개가 넘는 구조가 필요한 것이지요.

요약하자면

단백질의 구조와 기능은 전자 분포가 결정합니다.

단백질은 전자 분포에 따라 다양한 분자들과 상호작용하며 그 구조가 만들어지고,
다른 분자들과 상호작용하는 기능이 생깁니다.

아드레날린, 에피네프린 이해하기

 

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Epinephrine

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효소 이해하기

 

 

생명체가 기능을 유지하기 위해서 심장은 정확한 리듬에 맞춰서 수축해야하고

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시간 당 일정한 에너지를 열로 전환해야 합니다

생명 유지를 위한 이 모든 화학 반응의 조절자, 효소를 이해해봅시다

발암물질의 유형과 원리 이해하기

 Carcinogens

발암물질의 유형

화학발암물질, 환경오염물질, 항암제, 곰팡이 독소, 바이러스 감염 등이 암을 유발할 수 있습니다. 이들의 유형을 분류해보고 이들이 어떻게 암을 발생시키는지 그 원리를 이해해봅시다.

유기 화합물

여러고리 방향 탄화수소(PAH)

 Polycyclic aromatic hydrocarbon(PAH)는 이름 그대로 고리가 여러개인 탄화수소입니다. 이들은 특유의 향이 나기 때문에 aromatic(방향) 물질이라고 합니다.

Benzopyrene, 숯검댕, 타르, 엔진 배기가스, 담배연기, 탄 고기 등이 PAH에 속합니다. 

PAH는 cP450라는 촉매에 의해 대사됩니다. 대사가 되면 PAH는 epoxide기를 갖게 되지요. 

아래 사진에서 보실 수 있듯, epoxide는 DNA와 직접 결합할 수 있습니다. DNA와 epoxide가 결합하면 DNA의 구조가 변합니다. DNA의 이상이 올바로 수정되지 못한다면 세포에 이상이 생기고, 결국 암세포가 되지요.

PAH는 흡수되는 장기(위장관계)보다는 epoxide로 대사된 장기에서 암을 일으킵니다. Epoxide로 대사되어야 암을 일으키기 때문입니다. PAH를 epoxide로 대사하는데에 cP450이 필요하기 때문에 cP450이 존재하는 간이 특히 여러고리 방향 탄화수소에 취약합니다.

따라서 나프탈렌, 숯검댕, 타르, 엔진 배기가스, 담배연기, 탄 고기, 벤조피렌 등은 간암을 유발하는 발암물질입니다.

자연 발암물질 Aflatoxin, 고사리 독소

곰팡이의 독소인 aflatoxin, black fern 고사리 독소 등이 잘 알려져있는 자연 발암물질입니다. Aflatoxin B1은 대사를 통해 epoxide를 달게 됩니다. 에폭시화된 aflatoxin B1은 DNA의 guanine과 결합할 수 있지요. 

PAH와 마찬가지의 원리로 간암을 일으키는 물질입니다.

방향성 아민(aromatic amine)

2-acetylaminofluorene, 2-naphthylamine 등이 방향성 아민입니다.

방향성 아민은 그 자체로 발암물질입니다. 혈액을 따라 전신을 순환하다 오줌으로 배출되는데요, 오줌이 저장되는 방광이 특히 취약합니다. 

따라서 방향성 아민은 방광암을 일으키는 직접적인 원인입니다.

Nitrosamine, nitrosourea

질산염과 아민의 결합으로 발생하는 물질입니다. 

특히 dimethyl-nitrosamine은 베이컨이나 햄의 발색제, 보존제로 흔하게 쓰이는 물질이지요. 보통의 고기는 붉은색이지만 고기를 구우면 산화되어 갈색으로 변합니다. Nitrosamine은 미리 햄이나 베이컨과 결합하여 변색을 일으키는 화학 반응이 일어나지 못하게 합니다. 뿐만아니라, 미생물에 의한 산화를 막기 때문에 보존제의 역할도 하고 있습니다.

Nitrosamine이 cP450에 의해 대사된 물질은 DNA의 Guanine에 결합합니다. cP450이 존재하는 간에서 이런 화학 반응이 많이 일어납니다.

따라서 Nitrosamine 역시 간암을 일으키는 것으로 밝혀져 있습니다.

알킬화제(Alkylating agents)

Cyclophosphamide, chlorambucil, busulfan, melpharan 등 많은 항암제가 여기에 속합니다. 항암제인 동시에 발암물질인 것이지요.

알킬화제는 직접 DNA를 알킬화(메틸화, 에틸화 등)시키기 때문에 DNA를 변형시킵니다.

즉, 적정 농도 이상으로 알킬화제를 복용하면 발암물질입니다.

금속

비소, 카드뮴, 크로뮴, 니켈 등이 인체 발암물질입니다. 동물에서는 베릴륨, 코발트, 납, 티타늄, 아연 등이 추가적으로 발암성이 확인되었습니다. 금속에 대해 더 자세한 내용은 금속의 독성 편에서 다루었으니, 아래 링크 참고해주시면 되겠습니다.

https://understandvmedicine.blogspot.com/2021/10/blog-post.html
금속의 독성

방사선

세포 내의 염색체가 방사선을 흡수하면 DNA의 전자가 이동합니다. 그 결과 공유결합으로 연결되어있던 DNA가 분리됩니다. 분리된 DNA가 랜덤하게 새로 결합하면 변이세포가 됩니다. 이 변이 세포들 중 일부는 암세포가 될 수 있기 때문에 방사선 역시 강력한 발암 물질입니다.

바이러스

DNA 바이러스 중 papillomavirus, herpesvirus, hepatitis B virus 등은 발암성이 있습니다.
RNA 바이러스 중 retroviridae과 바이러스가 발암성이 있습니다.

특히 retrovirus는 증식하는 기전 자체가 동물 세포의 DNA 속에 자신의 유전 물질을 끼워넣는 것이기 때문에 DNA가 변형될 수밖에 없습니다. 백혈병 등 혈액암을 일으키는 것으로 유명합니다.

기타 발암 물질들

만성적 자극, 기생충, 호르몬, 태아 잔유물 등 역시 암을 유발할 수 있습니다. 세포가 기생충, 가스, 호르몬 등에 의해 지속적으로 스트레스를 받으면 어쩔 수 없이 세포가 노화되기 때문입니다. 세포를 일종의 기계라고 생각하면 이해하시기 편합니다. 기계에 과부하가 걸리면 언젠가는 고장이 나게 마련입니다. 세포가 고장나서 사멸하면 그만이지만, 일부는 암세포가 되기 때문에 문제가 발생합니다.