빈혈의 원인 2 - 용혈

 

빈혈에는 재생성 빈혈과 비재생성 빈혈이 있습니다. 

재생성 빈혈 총론

재생성 빈혈의 원인은 출혈이거나 용혈입니다.

출혈은 적혈구가 혈관 밖으로 유출되는 현상이고, 용혈은 적혈구가 파괴되는 현상입니다.

출혈은 응고계 장애, 소화기 출혈, 내출혈, 수술 등의 상황에서 일어납니다.

용혈은 자가면역, 면역 매개, 산화 손상 등이 원인이지요.

이번에는 용혈에 대해 다루어보겠습니다.

용혈의 원인

면역매개성 용혈성 빈혈(IMHA)

세균, 원충, 바이러스

• Mycoplasma haemofelis
• Babesia
• FeLV

산화 손상에 의한 하인즈 소체, 편심 적혈구

당뇨 -> 다뇨에 의한 심한 저인혈증

독소 중독

유전적 원인

 

용혈은 다양한 원인으로 발생할 수 있습니다.

용혈의 결과는 혈장 내로 적혈구 밖으로 유리된 헤모글로빈 양이 증가하는 현상입니다.

오줌에 헤모글로빈 검출되는 혈색소뇨(hemoglobinurea), 신세뇨관 손상이 동반됩니다.

면역 매개성 용혈성 빈혈 (IMHA)

호발하는 개 품종은 Cocker spaniel, Poodle, English Sheepdog, Miniature Schnauzer, Collie입니다.

IMHA의 원인

• 특정 약물(설파제, NSAIDs 등)
• 종양
• 전신홍반성루프스
• 바베시아 감염
• 엘리키아 감염
• 리슈메니아 감염
• 아나플라즈마증
• 백신

면역 매개성 용혈성 빈혈은 자기 적혈구에 대한 항체가 생성되는 자가 면역 현상입니다.

적혈구에 대한 자가 항체가 생성되는 원인은 위에 기술해두었습니다.

특정 약물은 적혈구에 결합하여 단백질 구조를 변형시킬 수 있습니다. 변형된 단백질에 대한 항체가 생긴다면 적혈구가 용혈될 수 있습니다.

적혈구 내부에 기생하는 바베시아와 같은 기생충 감염 시에도 적혈구에 대한 면역 현상이 일어납니다.

IMHA의 결과

IMHA의 결과 중 가장 눈에 띄는 것은 Spherocyte 생성입니다.

구형 적혈구(spherocyte)가 중등도~많은 수 형성되면 IMHA로 진단합니다

• 소수의 구형 적혈구는 산화성 손상에 의해서도 생길 수 있으나 이는 별로 중요하지 않습니다

Neutrophil과 monocyte가 증가합니다

• 호중구의 핵좌방이동과 함께 band form 호중구가 생성됩니다

IMHA의 확진 검사 : Coombs' test

Coombs' test는 적혈구 표면에 대한 항체, 보체의 존재 여부를 검출하는 테스트입니다. 다음에 기회가 된다면 Coombs' test에 대한 글을 써보겠습니다.

 

감염에 의한 용혈

몇몇 감염성 병원체들은 직접적으로 적혈구를 파괴합니다.

고양이 Mycoplasma 감염

고양이 적혈구에 기생하는 M. haemofelis는 적혈구 세포막에 부착하여 적혈구를 파괴합니다.

Mycoplasma haemofelis 감염을 진단하기 위해서는 로마노프스키 염색으로 혈액도말 표본을 만든 뒤, 광학현미경 상에서 M. haemofelis를 확인하는 것입니다. 적혈구 표면에 옅은 보라색의 구균 또는 간균 형태의 chain을 확인하여 고양이 M. haemofelis 감염을 진단합니다.

개 Mycoplasma 감염

개 적혈구에 기생하는 Mycoplasma는 M. haemocanis라는 종입니다.

진단은 PCR으로 합니다.

바베시아 감염

바베시아 감염은 현미경 상에서 진단합니다. 

• Babesia canis : 큰 형태
• 진단 방법 : 로마노프스키 염색, 적혈구 내부에 큰 서양배 모양의 미생물이 쌍을 이룹니다.

• Babesia gibsoni : 작은 형태
• 진단 방법 : 로마노프스키 염색, 적혈구 내부에 작고 원형의 몸체의 미생물 존재가 보입니다.

 

 

 

 

산화 손상에 의한 용혈

산화제에 의한 적혈구 손상 기전

1. 헤모글로빈에 있는 글로빈 사슬의 -SH기가 산화되면 펩타이드 사슬이 꼬이는 방향이 변합니다. 그 결과로 적혈구 표면에 Heinz Body가 생성되고, 헤모글로빈은 침전됩니다.
2. 적혈구 세포막이 직접적으로 손상되어 용혈과 편심적혈구가 관찰될 수 있습니다.
   
3. 헴 분자의 Fe 2가 이온이 산화되어 3가 철 이온이 됩니다. 3가 철 이온과 결합한 헤모글로빈은 메트헤모글로빈입니다. 메트헤모글로빈은 산소 운반 능력이 낮습니다.

Acetaminophen(타이레놀), 양파, 아연 등을 먹은 개나 고양이는 적혈구에 산화 손상을 받습니다.

1. 하인즈 소체 빈혈

    양파를 먹은 개나 고양이의 적혈구에 하인즈 소체가 생기면서 용혈이 발생할 수 있습니다.

2. 직접적인 막 손상에 의한 빈혈

    아연, 나프탈렌은 적혈구 세포벽을 직접적으로 손상시킵니다. 편심적혈구가 보이는 심한 산화 손상입니다.

3. 메트헤모글로빈과 동반된 산화 손상

    Acetaminophen 중독 시에는 메트헤모글로빈 빈혈이 일어날 수 있습니다.

 

유전적 적혈구 결함에 의한 용혈

유전적으로 적혈구 pyruvate kinase가 결핍된 경우

Basenji, 비글, 닥스훈트, West Highland White Terrier, 라브라도 리트리버 중에서 유전적으로 적혈구에 pyruvate kinase가 결핍된 경우가 보고됩니다. Pyruvate kinase는 에너지 대사에 중요한 효소입니다. 적혈구가 에너지 대사를 하지 못하면 세포가 생존하기 어렵겠지요. 이들은 1~5살 사이에 사망합니다.

유전적으로 적혈구 phosphofructokinase가 결핍

아메리칸 코커 스파니엘, 잉글리시 코커 스파니엘, Whippets 등에서 보고됩니다.

이들은 적혈구 PFK가 결핍되어있습니다.

알칼리성 유발 상황(과호흡; 보통 운동 직후에 숨을 헐떡이는 경우)을 피하면 정상적인 수명을 살 수 있다고 합니다.

 

저인혈증으로 인한 용혈

당뇨시에 인슐린을 투여했을 때 나타납니다.

인슐린을 공급하면 세포 내부로 포도당이 들어갑니다. 에너지 대사가 활발해겠지요. 에너지 대사가 활발해지면서 Na-K pump 작동합니다.

갑자기 혈중 이온 농도가 급변하면서 혈중에 인이 결핍되는 현상이 벌어집니다. 인은 ADP를 ATP로 대사하는데 반드시 필요한 이온이지요. ATP의 부족으로 적혈구가 파괴되는 용혈 현상입니다.

인을 공급하여 치료

빈혈의 원인 1 - 출혈

빈혈에는 재생성 빈혈과 비재생성 빈혈이 있습니다. 

재생성 빈혈 총론

재생성 빈혈의 원인은 출혈이거나 용혈입니다.

출혈은 적혈구가 혈관 밖으로 유출되는 현상이고, 용혈은 적혈구가 파괴되는 현상입니다.

출혈은 응고계 장애, 소화기 출혈, 내출혈, 수술 등의 상황에서 일어납니다.

용혈은 자가면역, 면역 매개, 산화 손상 등이 원인이지요.

혈액 손실 빈혈(출혈성 빈혈)

출혈성 빈혈은 급성 외부 출혈, 급성 내출혈, 만성 출혈로 분류합니다.

급성 외부 출혈

혈액이 급격이 체외로 빠져나가는 상황이 급성 외부 출혈입니다. 외상, 수술, 혈관 파열, 응고 장애(warfarin 독성), 심한 혈소판 감소증 등에 의해서 급성 외부 출혈이 일어나지요.

급성 외부 출혈 상황에서는 철분이 소실됩니다. 적혈구 재생은 전적으로 골수에 의존해 회복됩니다. 적혈구의 재생 반응은 약 3~5일 걸립니다. 

급성 외부 출혈 시에 혈액이 밖으로 빠져나가기 때문에 혈압이 감소합니다.

혈압의 감소를 감지하는 기관인 신장에서는 혈압을 회복하기 위해 항이뇨호르몬ADH을 분비합니다.

그러면 ADH에 의해
    1. 간질액이 순환계로 들어가서 혈액량을 늘리고
    2. 비장에 저장되어있던 혈액이 비장이 수축하여 순환계로 돌아옵니다.

그 결과 초기에 정상이던 PCV가 감소합니다.(간질액이 순환계로 들어와서 적혈구 농도가 감소함)

5~7일 후에는 신체가 정상으로 회복합니다.

급성 내출혈

비장 혈관 육종, 비장 혈종, 혈관종, 비장 염전, DIC 상황에서 급성 내출혈이 발생할 수 있습니다. 급성 내출혈은 적혈구 재흡수와 골수 재생으로 해결됩니다.

급성 내출혈 상황에서는 적혈구가 림프계를 통해 재흡수됩니다. 혈액이 혈관 밖으로 빠져나가지만 신체 내부에서 일어나는 출혈이기 때문에 림프계를 통해 다시 순환계로 돌아올 수 있는 것이지요. 적혈구가 순환계로 돌아오는 과정에서 가시적혈구 관찰되기도 합니다.

PCV는 급성 외부 출혈과 마찬가지로 감소했다가 빠르게 다시 증가합니다.

조직으로 빠져나간 적혈구는 macrophage에 의해 탐식되며 철분은 재활용되어 새로운 적혈구를 만드는데 이용됩니다.

만성 출혈

만성적인 출혈은 만성 빈혈을 유발하고, 철분 결핍을 유발합니다.

체내에서 철 이온은 이온 상태로 돌아다니지 않습니다. 철과 결합하는 단백질인 ferritin과 결합하여 저장되어있지요. Ferritin과 결합해있는 철 이온은 체내에서 철 이온 농도가 감소하면 유리되어 화학 평형을 유지합니다. Ferritin-철 복합체는 철 이온이 필요할 때마다 철 이온을 공급하는 공급처 역할을 하는 것이지요.

그러나 출혈이 만성적인 상황이라면 Ferritin에 저장되어있던 철분이 고갈되면서 점진적으로 적혈구 재생이 불량해집니다. 그리고 그 결과로 적혈구 크기가 작아지지요. RDW 증가, MCV 감소, MCHC 감소를 통해 적혈구 크기가 줄어들었음을 확인할 수 있습니다.

어린 동물은 저장된 철분이 적기 때문에 만성적인 출혈이 있을 때 철분 결핍이 더 빨리 진행됩니다.

만성 출혈 시 혈액도말 표본에서는 Leptocyte가 관찰되고, 중심창백이 넓은 적혈구가 관찰됩니다. 중심창백이 넓어지는 이유는 철분이 부족해져서 적혈구 내부에 헤모글로빈이 줄어들기 때문입니다. 그 결과 붉게 염색되는 가장자리(rim)가 가늘어집니다. Target cell(Codocyte), 접히거나 파열된 적혈구(Schistocyte) 역시 만성 출혈 상황에서 관찰됩니다.

신경계 전염병 정리

신경계는 외부로 노출되어있지 않기 때문에 세균이나 바이러스가 감염되는 경로는 혈액을 통한 혈인성 경로가 주된 경로입니다.  

중추신경계(CNS) 감염

중추신경계 혈인성 세균 감염

전신적인 균혈증의 결과로 CNS 감염이 일어날 수 있습니다 또한 화농성 세균에 의한 국소적인 CNS 감염도 있을 수 있습니다. 중추신경계에 감염을 일으키는 화농성 세균은 대표적으로 Staphylococcus, Arcanobacterium pyogenes 등이 있습니다.

세균이 중추신경계에 감염되기 위해선 혈관 손상이 일어나고 전신에 급성 세균 감염이 일어나야 합니다. 혈관이 손상받는 경우는 내피세포에서 Rickettsiae가 증식하거나, 세균 독소에 의한 혈관 손상, 면역 매개 질환 등이 있을 수 있습니다. 

일단 혈인성으로 세균이 중추신경계에 침입하면 뇌수막염이 발생할 수 있습니다. 뇌수막염을 일으키는 세균 감염은 대부분 화농성입니다. 세균에 대항하는 백혈구인 호중구는 과산화물질을 분비하여 조직과 세균을 녹여버리기 때문입니다.

세균 감염의 결과로 뇌척수액에 백혈구가 증가할 수 있고, 뇌압이 상승할 수도 있습니다.

뇌척수액은 중추신경계 세균 감염에 중요합니다. 뇌척수액은 중추신경계를 순환하고 있기 때문에 이 뇌척수액에 의해서 병인체가 퍼지기 때문입니다.

중추신경계 혈인성 바이러스 감염 

조직을 통해 감염된 바이러스는 면역세포를 감염시킨 뒤 림프조직에서 증식하고, 림프조직을 빠져나와 바이러스혈증을 일으킵니다. 혈액을 타고 바이러스는 전신을 감염시킨 뒤 중추신경계로 이동합니다.

바이러스에 의한 중추신경계 감염은 비화농성 뇌염(혈관, 뇌 실질 영향)이 특징입니다.

바이러스 감염의 병원성에 대해 정리해보았습니다.

• 혈관내피세포를 감염시키는 바이러스 Endotheliotropic virus
• Swine fever
• Infectious canine hepatitis
• 면역 반응에 의해 질병을 일으키는 바이러스 Immunopathologic mechanism
• Feline infectious peritonitis : 혈관벽에서 fibrinoid degeneration을 일으키고, 호중구 반응에 의해 혈관을 손상시킵니다
• Malignant catarrhal fever
• 혈관 손상이 적은 기타 바이러스
  
• Canine distemper
• Canine herpesvirus 1
• Swine vesicular disease
• 돼지에 감염되는 Encephalomyocarditis virus

중추신경계(CNS) 세균 감염과 바이러스 감염 공통점은 비특이적인 임상 증상을 보인다는 점입니다

말초신경계(PNS) 감염

몇몇 병원체들은 말초신경계를 따라 올라가서 중추신경계로 침입할 수 있습니다.

Listeria monocytogenes는 불량한 사일리지를 섭취한 소의 구강 점막을 통해 감염됩니다. 구강점막을 통해 감염된 L. monocytogenes는 얼굴에 분포한 뇌신경(cranial nerve)을 타고 brain stem에 미세 농양을 일으킵니다. 그 결과 비대칭적인 안면 마비가 발생할 수 있지요.

몇몇 코로나 바이러스 역시 말초신경계를 따라서 중추신경계를 감염시킬 수 있습니다. 그 결과로 계속 구토를 하고 살이 빠지는 vomiting and wasting disease가 발생합니다.

오제스키병Aujezky's disease을 일으키는 것로 알려진 Porcine Herpesvirus 1 역시 말초신경계를 따라 중추신경계를 감염시키는 바이러스입니다. 

Lentivirus 감염

Lentivirus는 신경조직에 친화성을 가지고 있습니다.
Maedi/Visna, Caprine Arthritis Encephalitis virus는 preventricular demyelination을 일으키고
FIV는 비화농성 뇌막염을,
Equine infectious anemia는 granulomatous leptomeningitis을 일으킵니다. 이들은 모두 렌티바이러스속 바이러스들입니다.

중추신경계에서 기형을 유발하는 바이러스

• Akabane
• Border
• Bovine herpesvirus 5
• BVD
• Feline panleukopenia
• Classical Swine Fever

이 바이러스들은 발생하고 있는 태아에 감염될 경우 중추신경계 기형을 유발합니다.

신경 독소로 신경을 손상시키는 세균

C. botulinum

보툴리늄 독소는 신경-근 연접부에서 Ach가 방출되는 것을 차단합니다.그 결과 이완성 마비가 일어납니다.

Clostridiuim perfringens D

Cl. perfringens type D가 생산하는 독소는 국소적인 대칭성 뇌연화증을 일으킵니다.

대장균 E.coli

부종병(Oedema disease)을 일으키는 세균인 E.coli는 독소를 내뿜어서 뇌가 섬유성 괴사fibrinoid necrosis되게 만듭니다. 그 결과는 뇌연화증으로 보입니다.

Clostridium tetani

파상풍을 일으키는 C. tetani는 신경계에서 억제성 신호전달을 차단하는 독소를 생산합니다. 그 결과 신경계가 과하게 흥분하고, 강직성 마비가 일어납니다.

그 외 신경 독소를 생산하는 병원체들

Cyanobacteria	Ach mimicry (blue-green algal toxicosis)
Aspergillus clavatus	Brainstem 뉴런 Nissl 소체 용해(Chromatolysis)
Fusarium verticolloides	혈관염, 부종, 뇌연화증(Equine leukoencephalomalacia)
Tremorgen intoxication	NM junction 간섭 -> 진전

 

백혈구의 종류 알기 쉽게 이해하기

백혈구에는 과립세포(granulocyte)와 단핵세포(mononuclear cell)가 있습니다.

과립세포는 세포질에 과립(granule)이 있는 세포입니다. 과립이 어떻게 염색되는지에 따라서 호산구, 호중구, 호염구로 나눕니다.

단핵세포에는 림프구와 단핵구가 있습니다.

과립세포 Granulocyte

염색

과립세포를 이해하기 위해서는 염색에 대해 알아야 합니다.

세포는 그 직경이 대체로 5마이크로미터 ~ 16마이크로미터 정도입니다. 세포를 광학현미경 상에서 보기 위해 단층으로 펴면, 그 두께가 너무 얇아서 대부분의 빛이 그냥 투과해버립니다. 그래서 아무것도 안 보이고 약간 굴절된 것 같은 상이 보일 뿐입니다.

광학현미경 상에서 세포를 보기 위해서는 염색을 해야 합니다. 세포를 염색할 때 쓰는 염색약은 여러가지가 있지만, 혈액학에서 주로 쓰는 Romanowsky 염색에 대해 설명하겠습니다.

Romanowsky 염색은 2가지 염색약으로 구성됩니다. 산성 염색약인 eosin, 염기성 염색약인 methylene blue입니다. Eosin은 붉은색, Methylene blue는 푸른색 염색약입니다.

Romanowsky 염색은 산-염기 반응입니다. DNA, RNA와 같은 핵산은 산성입니다. 이름부터가 deoxyribonucleic acid 아닙니까 ㅎㅎ 그래서 핵은 염기성 염색약인 methylene blue와 반응하여 보통 푸른색으로 염색됩니다. 반면에 세포질은 그 성상에 따라서 염색성이 달라질 수 있지요.

산성 염색약인 eosin에 염색되는 물질을 호산성, 염기성 염색약인 methylene blue에 염색되는 물질을 호염성이라고 합니다.

호중구 Neutrophil

호중구는 직경이 10~15 마이크로미터 정도 되는 세포입니다.  보통 적혈구의 직경이 약 7마이크로미터 정도니까 적혈구의 1.5배~2배 정도의 크기라고 생각하시면 됩니다.

호중구의 핵은 어두운 보라색으로 보이고 3~5개의 엽으로 분화되어있습니다.

세포질에는 과립이 있습니다. 이 과립은 살균을 하기도 하고, 다양한 고분자를 녹이는 과산화 물질이 있습니다. 그러나 이 과립은 보통 Romanowsky 염색에서 염색이 되지 않기 때문에중성이라고 보고 호중구, 중성구라고 이야기합니다.

 질병 상태에서 호중구는 미생물을 탐식하고 세균, 효모, 진균, 기생충을 죽이거나 불활화합니다. 또한 감염된 세포를 없애고, 면역 반응을 조절합니다. 호중구의 수와 분포는 질병 상태에 따라 변합니다.

호염구 Basophil

호염구는 호중구보다 약간 큽니다. 호산구, 단핵구와 크기가 비슷하지요.

과립은 호염성으로 염색되어 푸른색으로 보입니다. 푸른색 과립 중에는 알레르기 반응과 관련된 histamine이 있습니다.

호염구의 핵은 길고 약간 분엽화된 리본 모양입니다.

호염구는 알레르기 질병과 몇몇 기생충에 대한 면역 반응을 담당합니다. 특히 심장사상충 감염 시에 호염구가 증가하는 것을 확인할 수 있습니다. 호염구는 혈액에 존재하고, 호염구와 기원이 같은 비만세포(mast cell)는 조직 내에 주로 분포한다는 것도 기억해주시면 좋겠네요

 

 

호산구 Eosinophil

호산구는 거친 호산성(붉은색) 과립을 가지고 있습니다. 핵은 2~3개로 분엽화되어있습니다.

호산구는 기생충, 특히 연충에 대한 중요한 방어 기구입니다. 추가적으로 알러지성 질병에서 조직 손상에 대해 반응하는 세포입니다.

호중구는 보통 혈액 내에서 발견되기보다는 조직 내에 더 많이 있습니다. 조직에 존재하는 호산구는 보통 병원체의 유입에 취약한 피부, 호흡기, 위장관 등의 성긴결합조직에 분포합니다.

 

단핵세포 Mononuclear cell

단핵세포는 과립구처럼 핵이 분엽화되지 않고 하나로 보이는 백혈구입니다. 단핵세포에는 단핵구와 림프구가 있습니다.

단핵구 Monocyte

단핵구는 호중구와 크기가 비슷하지만 현미경 슬라이드에 도말할 때 유리에 잘 부착하여 편평해지기 때문에 조금 더 크게 보입니다.

핵은 다양한 모양으로 구형, 타원형, 콩모양에서 덤벨 모양까지로 보입니다. 

세포질은 상대적으로 청회색으로 염색됩니다. 세포질에 작은 공포(vacuole)가 보이기도 하는데, 이는 탐식 활동을 암시합니다.

단핵구는 대식세포(macrophage)나 수지상세포(dendritic cell)로 분화할 수 있습니다. 대식세포와 수지상세포는 면역 반응의 1차 방어선과 2차 반응을 연결하는 중요한 세포들입니다.

 

림프구 Lymphocyte

림프구는 대부분 말초 림프조직(림프절, 편도, Peyer's patch, 비장 등)에서 항원 매개 반응에 의해서 만들어집니다. 

림프구에는 T cell, B cell, NK cell이 있습니다. 세포 표면에 CD3 분자가 있는 세포는 T cell, CD79a 분자가 있는 세포는 B cell입니다. T cell은 다시 2가지로 나눕니다. CD4+ T cell은 T helper cell이고, CD25+;CD4+ T cell은 T regulatory cell입니다.

혈관에서 순환하는 림프구의 대부분은 소형 림프구입니다. 소형 림프구는 원형의 진한 핵을 갖고, 세포질은 옅은 담청색으로 염색되어 보입니다.

중형 림프구는 세포질이 좀 더 많고 호중구와 같은 크기로 보입니다.

반응성 림프구는 더 크고 강한 호산성의 세포질이 보입니다.

대형 림프구는 림프구 증식성 질병에서 보일 수 있습니다.

동물의 발정 주기, 난포의 발달 이해하기

Estrus cycle 발정 주기

발정 주기는 동물의 번식과 관련이 깊습니다. 동물의 번식은 곧 경제, 산업과도 연결되기 때문에 수의학에서는 번식을 매우 중요하게 다룹니다. 오늘은 발정 주기를 이해해봅시다.

발정 주기의 유형

동물은 종별로 발정 주기가 작동하는 방식이 다릅니다.

대부분의 포유류는 I형 발정주기를 나타냅니다. I형 발정 주기는 완전 발정 주기라고도 부르며, 시간에 따라 난포기(follicular phase), 배란(ovulation), 황체기(luteal phase)가 반복되어 나타나는 형태입니다. 교미를 해도 수정되지 않을 수 있는 경우입니다.

랫드는 II형 발정주기 동물입니다. 배란 후 바로 난포기로 돌아가는 형태입니다. 난포가 배란을 한 뒤 황체를 형성하지만 황체가 빨리 퇴화하여 progesterone 농도가 지속적이지 않은 동물들이 II형 발정 주기 동물이지요.

고양이는 III형 발정 주기 동물입니다. 고양이는 '교미 자극'에 의해 발정이 일어나지요. 시간에 따라 호르몬의 변화로 발정이 일어나지 않기 때문에 불완전 발정 주기라고도 부릅니다.

난포와 황체의 발달 과정

난포와 황체의 발달 과정은 위 그림 하나만 잘 공부하시면 끝납니다. 난포-황체는 원시난포부터 백체까지 시간에 따라 반시계방향 순서대로 발달합니다. 물론 난포나 황체가 이동하는 것은 아니고, 여러개의 난포가 발달 정도의 차이에 따라 저렇게 보이는 겁니다.

난포는 난자를 싸고 있는 주머니인데요, 원시난포, 2차난포를 거쳐 성숙난포가 됩니다. 성숙난포는 배란 시기에 난자를 배출합니다. 난자를 배출하고 남은 난포는 황체, 백체 순서대로 퇴행합니다.

호르몬을 따라 발정 주기 이해하기

발정 주기는 크게 2단계, 세부적으로는 5단계로 구분합니다. 먼저 크게 보면 난포기와 황체기로 나눕니다.

난포기 Follicular phase

난포기는 발정 주기의 약 20%를 차지합니다. 황체가 분해되는 시점부터 배란기까지입니다.

이 기간은 새로운 난포(follicle)가 성장하는 시기입니다. 난포는 여성호르몬 estrogen을 생산합니다. 그래서 난포기에는 혈중 estrogen 농도가 점점 증가하는 모습이 나타나지요.

왼쪽 그림은 이차난포를 나타내는 그림입니다. 난포에는 theca cell과 granulosa cell이 있습니다. 난자는 Granulosa cell(과립막세포)로부터 영양을 공급받습니다.

Estrogen에는 E1(estrone), E2(estradiol), E3(estriol) 3가지 종류가 있습니다. 그치만 여기서 얘기되는 estrogen은 estradiol이라고 단순하게 보셔도 무방합니다.

황체기 Luteal phase

황체기는 발정 주기의 약 80%를 차지합니다. 배란이 된 시점부터 황체가 분해되는 시점까지입니다. 이 기간의 난소에서 가장 크게 보이는 난포의 형태는 황체입니다. 황체는 progesterone을 생산합니다. 그래서 혈중 progesterone 농도가 높습니다.

세부적인 발정 주기 5단계

난포기는 발정 전기와 발정기, 황체기는 발정후기와 발정휴지기로 구분할 수 있습니다. 그리고 일부 동물에서는 무발정기가 있기도 합니다.

발정 전기 (Proestrus)

황체가 분해된 시점부터 발정이 일어나기 전까지를 발정 전기라고 합니다. 이 시기는 뇌하수체에서 나오는 Follicle-stimulating hormone(FSH)라는 물질에 의해 난포가 성장하는 시기입니다.

난포는 estradiol(E2)를 만들어내는데 이 난포가 FSH에 의해 성장하는 중인 겁니다. 그래서 혈중의 estradiol 농도가 점점 증가합니다. 

Estradiol은 암컷 생식기계에 많은 변화를 가져옵니다. 난관내벽의 세포와 섬모가 발육하고, 자궁 점막의 혈관 분포가 증가합니다. 혈관 분포가 증가하니 산소 공급을 더 많이 받습니다. 그 결과 질 상피세포가 세포분열을 왕성하게 하여 질 상피의 두께가 증가합니다. 개와 고양이는 질 상피에 각질이 생기는 시기이기도 합니다. 돼지와 개는 외음부가 붓고, 자궁경관(cervix)과 질 전반부에서 분비되는 점조성의 점액이 많아집니다.

발정기 (Estrus)

Estradiol 농도가 최대인 시기입니다. 이 시기에 암컷은 성욕이 최대라서 수컷에게 교미를 허용합니다. 또한 발정기가 시작할 때 LH(luteinizing hormone, 황체형성호르몬)가 급격히 증가하여 난포에서 난자가 터져나옵니다. 이를 배란(ovulation)이라고 합니다. 단, 소는 LH의 작용이 느린 것인지 발정기가 종료된 12시간 후에 배란이 일어납니다.

Estradiol에 의해 암컷 생식기계에 여러 변화가 생깁니다. 난관의 상피세포가 성숙하고, 섬모의 활동성이 증가하며, 점액 분비가 늘어납니다. 난관과 자궁의 긴장성이 늘어납니다. 자궁에서는 혈액 공급이 늘어나서 점막이 발육하고 점액이 늘어납니다. 또한 혈액 공급에 의해 자궁과 자궁 경관에 부종이 생깁니다. 개와 돼지에서 외음부가 현저하게 붓습니다.

발정 후기 (Metestrus)

배란 이후부터 황체가 생성되기 전까지를 발정후기라고 부릅니다. 배란 이후 과립막세포는 LH에 영향을 받아 황체로 발달합니다. 아직 황체가 생성되기 전이기 때문에 progesterone도 낮고, 배란 이후에 estrogen 농도 역시 낮아지는 상태입니다.

이 기간에 출혈이 발생합니다. 영장류는 자궁내막이 소실되며 출혈이 일어납니다. 소는 자궁 소구(반추류의 자궁 내막에 있는 달걀 모양의 돌기)의 상피가 충혈되며, 이 중 일부 모세혈관이 파열되며 출혈이 일어납니다.

Estrogen 농도가 낮아져서 점액 분비가 감소하며 자궁근이 이완합니다.

발정 휴지기 (Diestrus)

발정 주기 중에 가장 긴 시기입니다. 황체가 완전히 기능하며 progesterone을 왕성하게 생산합니다. 발정 후기에 소실되었던 자궁내막이 다시 두꺼워지고, 자궁샘이 비대해집니다. 점착성인 질 점액이 소량 나옵니다. 발정 후기와 마찬가지로 자궁근이 이완한 상태입니다.

발정 휴지기의 말기에 황체는 퇴행성 변화를 겪으며 백체로 변합니다. 이와 동시에 1차난포와 2차난포가 발육을 시작하며 발정 전기로 다시 돌아갈 준비를 합니다. 

무발정기 (Anestrus)

일부 동물은 난소가 정지되어 기능하지 않는 시간이 있습니다. 이를 무발정기라고 합니다. 계절 번식 동물은 번식 계절이 아닐 때 난소가 기능하지 않습니다. 말은 겨울, 양은 늦봄과 여름에 난소가 정지합니다. 개와 고양이는 1년에 2~3회 정도 무발정기가 있습니다.

프리온성 질병의 원리 이해하기(feat. 광우병, 스크래피, CJD)

양의 스크래피, 소의 광우병, 인간의 쿠루병, 크로이츠펠트-야콥 병 등 프리온성 질병은 생각보다 흔합니다. 영국인 2000명 중 1명이 변형 프리온을 갖고 있다는 연구도 있지요. 프리온성 질병을 이해해봅시다.

전통적인 감염원

인류는 감염병은 전통적으로 바이러스나 박테리아(세균)에 의해 전파된다고 생각해왔습니다. 현미경의 발견 이후 우리는 세균의 존재를 알게 됐고, 담배 모자이크병의 원인체가 바이러스라는 것을 알아냈습니다. 우리는 전염병의 원인체가 이 두 종류라고 생각해왔고, 수많은 방역 대책을 세웠습니다.

그러나 바이러스도, 박테리아도 아닌 다른 무언가가 일으키는 전염병이 발생합니다. 바로 단백질 분자이지요.

단백질

단백질에 대해서만 며칠을 떠들 수도 있겠습니다만, 이 문서에서는 프리온을 설명하기 위해 단백질을 잠깐만 짚고 넘어가겠습니다.

단백질은 쉽게 말해 아미노산의 중합체입니다. 아미노산이 연속되어 연결된 고분자이지요.

아미노산은 음전하를 갖기도, 양전하를 갖기도 하고, 전하가 없기도 합니다. 그렇기 때문에 단백질(아미노산이 연속되어 연결된 고분자)은 분자 안에서 전자기력에 의해 꼬이거나 접힙니다. 

또한 아미노산으로부터 전자를 빼앗거나, 아미노산에게 전자를 하나 주는 화학반응이 있을 수 있지요. 그런 반응이 끝나고나면 단백질의 전자 분포에 변화가 생깁니다. 그에 따라 전자기력에 영향을 받아 꼬이거나 접혔던 단백질의 구조가 변할 수 있습니다.

프리온 단백질

단백질성 감염성 입자를 프리온 prion이라고 부릅니다. 단백질의 pr-, infection의 -i-, 입자를 뜻하는 -on을 합쳐서 만들어진 조어이지요. 질병을 일으키는지, 일으키지 않는지에 따라 프리온을 흔히 2가지로 분류하곤 합니다.

정상 프리온 PrP C

PrP는 프리온 단백질(prion protein), C는 common의 약자입니다. 동물의 신체 곳곳에서 볼 수 있습니다. PrP C는 세포의 세포막과 결합해있는 경우가 흔합니다.

비정상 프리온 PrP SC

SC는 양이나 염소의 질병인 스크래피(scrapie)의 약자입니다. 정상 프리온과는 위상학적 구조가 다릅니다. 구조가 다르기 때문에 단백질 분해 효소에 의해 분해되지 않습니다. 또한 PrP SC와 PrP C가 반응하여 PrP C가 PrP SC로 변한다는 가설이 있습니다. 바로 이 점이 질병을 일으키는 것으로 추측되고 있습니다. 비정상 프리온은 프리온 유전자 돌연변이에 의해, 정상 프리온과 비정상 프리온의 반응에 의해, 정상 프리온의 자발적인 반응에 의해 생성되는 것으로 알려졌습니다.

전통적으로 과학자들은 어떤 병원체가 몸에서 증식하기 위해서는 유전물질을 가지고 복제해야 할 것이라고 추측했습니다. 그러나 만약 비정상 프리온 단백질이 정상 프리온 단백질과 화학반응하여 비정상 프리온을 만들어낼 수 있다면 동물의 체내에 비정상 프리온이 많아지는 결과를 낼 것입니다. 게다가 비정상 프리온은 단백질 분해효소에 의해 분해되지도 않지요.

프리온 단백질이 질병을 일으키는 원리

대부분의 세포막 단백질은 세포에서 정상적인 대사, 분해를 위해 엔도솜, 리소솜으로 운반됩니다. 리소솜 안에는 단백질을 분해하는 촉매(단백질 분해효소)가 많이 들어있지요. 그러나 비정상 프리온 단백질은 단백질 분해 효소에 의해 분해되지 않습니다.

그 결과 리소솜 안에 프리온 단백질이 많이 축적됩니다. 리소솜 안에 프리온이 축적되다보면 결국 리소솜이 터지고, 세포 안에 단백질 분해효소들이 흘러나옵니다. 단백질 분해효소에 의해 뇌에서 신경세포의 골격 단백질이 분해되면 뇌에 구멍이 뚫립니다.

다른 종의 PrP SC에 의해 질병이 전파될 수 있나?

모든 동물 종은 PrP 유전자를 가지고 있습니다. 종이 다르면 유전자 역시 조금씩 다릅니다. 이에 따라 PrP C 단백질 역시 모든 종이 각각 다르지요.

PrP C가 PrP SC와 반응하여 PrP SC가 되기 위해서는 화학반응의 열역학적 활성화에너지를 넘겨야 합니다. 활성화에너지는 반응물이 어떤 분자 구조를 가지고 있느냐에 따라 결정되지요. 특정 동물 종의 PrP SC는 다른 종의 PrP C를 변형시킬 수 있을까요?

답은 '그렇다'입니다. 양의 스크래피와 소의 BSE(소해면상뇌증, 광우병)을 일으키는 프리온은 다양한 종의 PrP C와 쉽게 반응합니다. 화학 반응을 위해 열역학적으로 활성화에너지가 낮은 구조를 갖추고 있지요.

장염 비브리오 식중독과 비브리오 패혈증(만성 간질환 환자 주의!)

Vibrio spp.

일반적인 식중독균은 분변 오염과 관련되어있습니다. 위장관계를 감염시키는 병원체는 위장관계로 들어가야만 감염이 일어나고, 위장관계를 통해 배출되기 때문입니다. 그러나 비브리오는 수질 오염과 관계 없이 깨끗한 물에서도 존재하는 세균입니다. 보통의 식중독균이 분변에 의한 수질오염과 관련되어 있는 것과는 조금 다르죠.

대부분 비브리오 세균은 호염균입니다. 세균의 삼투압이 바닷물에 적합합니다. 바닷물의 온도가 증가하거나, 해산물을 실온에 방치하면 비브리오 세균이 매우 잘 증식합니다. (Vibrio cholerae처럼 민물에서 서식하는 세균도 있긴 합니다.)

이 글에서는 비브리오 식중독 중에서 장염 비브리오 식중독과 비브리오 패혈증 2가지를 설명해드리겠습니다. 

장염 비브리오 식중독

원인균 : Vibrio parahaemolyticus

Vibrio parahaemolyticus는 장독소를 생성하고 용혈반응을 일으키는 호염균입니다.

Vibrio parahaemolyticus는 장독소(enterotoxin)을 분비합니다. 장독소에 의해 장관계 세포가 파괴되면 수양성 설사가 일어납니다. 장관계의 세포가 파괴되었기 때문에 염증 반응이 일어나고, 염증성 설사 또한 일어납니다. 위장관계는 영양분을 흡수하기 위해 혈관이 매우 발달해있습니다. 장독소에 의해 혈관이 파열되면 혈액성 설사 증상도 일어날 수 있습니다. 

Vibrio parahaemolyticus는 적절한 온도만 갖춰지면 증식하는 속도가 매우 빠른 세균입니다. 그래서 바닷물 온도가 상승하는 여름철에 주의해야하지요. 우리나라 바다에서도 여름철에 바닷물 온도가 17도 이상으로 상승하면 Vibrio parahaemolyticus가 흔히 검출되곤 합니다.

가나가와 현상

바닷물이나 어패류에서 유래한 균은 대부분 용혈소를 생산하지 않습니다. 그래서 이들은 용혈성이 없지요. 

그런데 환자에서 분리된 비브리오 균주를 혈액 배지에서 배양했더니 β-용혈을 일으키는 현상이 발견됩니다. 그래서 이들을 연구하기 시작했습니다. 그랬더니 정말로 용혈소를 생산하지 않던 비브리오 세균이 환자에 감염된 이후에는 TDH를 생산하는 것이 밝혀졌습니다! 이를 가나가와 현상이라고 합니다.

TDH는 thermostable direct hemolysin의 약자입니다. 내열성 용혈독이라는 뜻이지요. 가나가와 현상에서 환자에서 분리된 균주는 TDH를 생산하는 균주입니다.

비브리오 패혈증

원인균 : Vibrio vulfinicus

비브리오 패혈증을 일으키는 원인균인 Vibrio vulfinicus는 호염성이며 운동성을 갖춘 그람 음성 간균입니다. 주위 환경에 철분이 있으면 증식을 잘 하는 호철성 세균입니다. 

바닷물에 피부 상처가 노출되면 Vibrio vulfinicus에 감염될 수 있습니다. Vibrio vulfinicus 수온 18도 이상 시기에 증식하는 세균이기 때문에 여름철 바닷가에서 감염이 일어나는 경우가 많지요. 

그러나 감염과 발병은 구분을 하셔야 합니다. V. vulfinicus에 감염이 되었다고 반드시 비브리오 패혈증으로 발전하는 것은 아니기 때문입니다. 감염 이후 비브리오 패혈증으로 발전할지의 여부는 숙주의 상태가 중요합니다. 

패혈증 환자는 주로 만성 간질환을 앓고 있거나, 면역 억제 상태입니다. 

만성 간질환 환자가 비브리오 패혈증에 위험한 이유

아까 Vibrio vulfinicus는 주위 환경에 철이 많을 때 증식을 잘 하는 호철성 세균이라고 말씀드렸습니다. 패혈증은 세균이 혈액을 감염시켜 나타나는 전신적인 쇼크 증상입니다. Vibrio vulfinicus 감염이 비브리오 패혈증으로 발전하기 위해서는 혈액에 철 이온이 많이 녹아있어야 합니다.

동물체 안에 철은 철 이온과 transferrin이라는 단백질이 결합한 상태로 존재합니다. Vibrio vulfinicus는 이렇게 단백질과 결합해있는 철을 이용해서 증식할 수는 없습니다. 동물체가 세균의 증식을 막기 위해 사용하는 일종의 방어 전략인 셈이죠.

그러나 만성 간질환 환자들은 transferrin을 합성하는데에 문제가 있습니다. 그렇게 되면 더이상 철은 단백질과 결합해있는 상태가 아니라 이온 상태로 혈액 속에 녹아서 전신에 퍼집니다. 이 상태는 Vibrio vulfinicus가 혈액 속에서 증식하기 매우 좋은 상태지요.

Vibrio vulfinicus는 병원성 인자인 capsular LPS를 갖고 있습니다. LPS를 동물의 면역계가 인지하면 온갖 cytokine이 걷잡을 수 없이 분비되는 패혈성 쇼크 증상이 일어납니다.

여러 독성 물질에 의한 신경계 손상

신경계 독성의 특징

Neuron은 기본적으로 다른 기관보다 에너지 요구가 많습니다. 뉴런의 주 기능은 전기 신호 전달을 위한 단백질 합성인데, 그 과정에서 에너지 요구가 많기 때문입니다. 뇌가 우리 몸에서 에너지 대사에 차지하는 비율을 생각해보시면 쉽게 이해되실 겁니다.

또한 신경계는 미세한 손상에도 민감합니다. 신경세포 neuron은 자체적으로 물질 대사를 통해 독성 물질을 해독하는 기전이 없고, 지질 성분 많기 때문에 지용성 독성 물질이 축적되기 때문입니다. 게다가 분자량이 작은 지용성 물질이라면 뉴런의 신경세포막, 뇌-혈관 장벽, 혈관을 거의 제한 없이 투과해서 뇌에 도달하지요. 독성 효과가 큽니다.

신경계는 재생이 잘 안 되는 조직이기 때문에 독성 물질에 노출되면 그 효과가 클 수밖에 없습니다.

신경계 독성의 원인

신경계는 저산소증, 저혈당증, 이온 밸런스 장해, 세포골격 손상, 아교세포 손상, 단백질 합성 감소 등에 의해 제 기능을 수행하지 못하게 됩니다.

Hypoxia 저산소

신경계는 저산소증에 민감합니다. 신경세포 neuron에는 미토콘드리아가 많습니다. ATP 합성을 위해 항상 산소가 공급되어야만 기능을 유지할 수 있습니다. 그래야만 신경전달물질을 합성하고, 분비하고, 회수하고, 전기 신호를 전달할 수 있기 때문입니다.

Hypoglycemia 저혈당

신경계는 항상 ATP를 합성해야하기 때문에 당을 공급받지 못하면 문제가 발생합니다.

Ion balance disruption 이온 밸런스 이상

세포 내 칼슘 이온이 축적되면 phospholipase나 protease가 활성화되어 미토콘드리아가 손상됩니다. 결국 궁극적으로 신경세포가 죽지요. 더 자세한 내용은 아래에 설명해두었습니다.
칼슘 이온 농도 증가에 의한 세포 손상
https://understandvmedicine.blogspot.com/2022/02/blog-post_27.html 

Cytoskeleton damage 세포골격 손상

Axon이나 말초신경이 손상되면 신경이 전달해야할 전기 신호가 제대로 가지 못하겠지요. 신경계가 기능을 상실하는 겁니다.

Protein synthesis 감소

신경세포 neuron은 신경 전달 물질을 합성하고, 분비하고, 회수해야 합니다. 이 모든 과정은 단백질에 의해 조절되어야 합니다. 따라서 단백질 합성이 감소하면 신경계는 기능을 하지 못합니다.

Glial cell damage 아교세포 손상

간이 망가져서 암모니아가 과도하게 축적되면 아교세포가 glutamate를 대사하지 못합니다. 아교세포는 신경계에서 neuron을 제외한 세포들입니다.

Glutamate는 흥분성 신경전달물질인데요, 이를 대사하지 못하고 glutamate가 신경세포 내에 축적되면 문제가 발생합니다. 신경계가 항상 흥분하고 있다면 필요한 전기신호를 필요할 때 전달할 수 없기 때문입니다.

신경계 독성의 결과

신경계를 망가뜨리는 독성 물질은 신경세포 자체를 망가뜨리거나, 축삭을 망가뜨릴 수 있습니다. 전기 신호 전달을 빠르게 해주는 절연체인 수초를 손상시킬 수도 있고, 신경전달을 방해할 수도 있습니다. 혹은 활동 전위를 랜덤하게 만들어 근육이 떨리게할 수도 있고, 전기 전도가 제대로 일어나지 못하게 할 수 있습니다. 

Axonopathy

Axonopathy는 독성 물질이 축삭Axon의 전도에 영향을 주는 경우를 말하는 용어입니다. 임상 증상(마비)이 느리게 나타나며 비가역적입니다. 즉, 축삭이 손상되면 회복될 수 없는 마비가 일어납니다.

Myelinopathy

CNS에선 oligodendrocyte, PNS에선 Schwann cell가 절연체(수초, myelin sheath)를 형성하고 있지요.

지용성 물질인 triethyltin, hexachlorophene와 일부 탄화수소는 수초의 지질 성분과 결합합니다. 절연체인 수초의 구조가 변형되면 신경의 전기 신호가 제대로 전달되지 않습니다.

이제 각각의 물질들이 어떻게 신경계를 손상시키는지 하나씩 살펴보겠습니다.

수은

수은은 대표적인 신경계 독성 물질입니다. 수은은 SH기와 잘 결합합니다. 

미토콘드리아의 효소 중에는 SH기를 함유한 효소가 많기 때문에 신경계는 수은에 매우 취약합니다. 수은이 미토콘드리아의 효소들과 결합하면 효소의 전자 분포가 바뀌어 다른 구조로 변형이 되고 결과적으로 제 기능을 수행하지 못하기 때문입니다. 미토콘드리아는 에너지 대사를 담당하는 세포소기관이지요. 신경계는 특히 에너지 요구량이 많기 때문에 수은에 취약합니다.

중추신경계를 흥분시키는 물질

AchE 억제 살충제

살충제 중 AchE 억제제들은 발작을 유도합니다. 아세틸콜린은 부교감신경, 운동신경 등을 흥분시키는 물질입니다. 아세틸콜린 분해효소를 억제하면 신경계 내에 아세틸콜린이 축적되고, 그 결과 근육의 발작이 일어납니다.

Antihistamine 항히스타민

항히스타민제는 저용량에서는 신경계를 억제하고 고용량에서 신경계를 흥분시키는 흥분제입니다. 이는 히스타민의 다양한 기능과 관련이 있습니다. 히스타민에 대해서는 다음에 다뤄보겠습니다.

methylxanthine 메틸잔틴

저용량에서는 억제제이고 고용량에서 흥분제입니다. 커피의 카페인을 생각하시면 됩니다. 카페인을 비롯한 메틸잔틴 물질들은 아데노신이 아데노신 수용체와 결합하는 것을 차단합니다. 그 결과 신경계가 흥분 상태로 유지됩니다.

카페인은 Adenosine 수용체를 차단하고 phosphodiesterase를 차단합니다. 그 결과 신경세포 내에 cAMP 농도가 증가하고 cAMP가 증가한 뉴런은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)을 많이 분비합니다.

Cocaine

코카인은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)의 재흡수를 억제합니다. 그 결과 중추신경계에 카테콜아민 농도가 높아지고, 중추신경계는 흥분합니다.

중추신경계를 억제하는 물질

유기수은

수은은 생명체 내(특히 해양 미생물)에서 대사되어 유기수은이 됩니다. 유기수은은 배설되지 못하고 체내에 축적되는 대표적인 물질이지요.

해양 미생물이 수은을 유기수은으로 대사하면 그것을 물고기가 먹다가 결국 사람이 물고기를 먹어 사람에 중독 증상이 일어납니다. 특히 참치, 고등어, 삼치와 같은 어류들은 위험할 수 있습니다.

유기수은의 증상은 마비입니다.

더 자세한 내용은 수은의 독성 편에서 설명했습니다.
https://understandvmedicine.blogspot.com/2021/10/blog-post_23.html

시냅스 전달을 억제하는 물질

어떤 독성 물질들은 신경전달물질의 활성화를 방해합니다. 보툴리늄 독소(보톡스), 파상풍균의 독소 등은 시냅스에서 신경 전달 물질이 전달되는 과정을 차단하지요.

Botulism toxin(Botox)

보툴리늄 독소(보톡스)는 아세틸콜린이 분비되지 못하게 하는 물질입니다. Clostridium botulinum이라는 혐기성 세균이 합성하는 독소입니다. 혐기성 환경인 통조림, 꿀 등을 먹을 때는 특히 주의해야 하지요. 

신경과 근육의 연접부에서 근육에 신호를 전달해주는 물질이 아세틸콜린이기 때문에 보툴리늄 독소에 중독되면 마비가 일어납니다. 특히 호흡에 필요한 호흡근이 마비되면 사망합니다.

단, 보툴리늄 독소는 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못해서 뇌에서는 효과가 미미합니다.

Tetanus 파상풍 독소

Clostridium tetani라는 세균이 생산하는 파상풍 독소는 GABA-gated Cl- channel을 억제하여 과도한 흥분을 일으키는 물질입니다. 

이 독소에 의해 신경 세포 내부로 Cl- 음이온이 들어오지 못하면 신경세포에 음이온과 양이온의 비율이 깨집니다. 즉, 신경세포 세포막의 안쪽 전위가 높아지게 유도하는 물질이지요. 신경세포 내부에 양이온이 많아지면 신경세포는 흥분합니다.

신경계 흥분에 의해 근육이 흥분하고 그 결과 전신의 근육이 수축합니다. 동물은 몸을 굽히는 근육보다는 몸을 펴는 근육이 보통 더 강합니다. 그 결과 전신이 빳빳하게 펴집니다. 따라서 후궁반장, 발작 증상이 일어납니다.

Action potential을 생성하거나 흥분 전도를 방해하는 물질

몇몇 신경계 독성물질은 활동 전위가 생성되거나 전도되는 과정을 방해하기도 합니다. 

우선, 활동 전위가 어떻게 전달되는지 그 원리를 간단하게 정리해봅시다.

Na : action potential 시작은 Na+ 이온의 급격한 유입입니다.
K : 그 다음 세포 밖으로 K+ 이온의 유출이 나타납니다.(느리게 시작)
Cl : Cl- 이온의 역할은 막전위를 유지하는 것입니다.
Ca : 칼슘이온은 휴지 막전위와 역치를 유지하는 양이온입니다.

살충제인 DDT와 pyrethrin은 Na, K 이동에 영향을 주는 독성 물질이지요.

DDT

DDT는 신경세포막의 K+ 이온 운반체를 감소시키고 Na+ 이온 통로를 닫습니다. 그 결과 Na-K ATPase와 Ca-Mg ATPase가 억제됩니다. 즉, 세포 내부에 칼슘 이온 농도가 증가합니다. 세포 내부에 칼슘 이온 농도가 증가하면 Calmodulin과 Ca2+ 복합체가 형성됩니다. 이 복합체는 신경세포 내부에 저장되어있던 신경전달물질을 방출시킵니다.

Pyrethrin 살충제

Pyrethrin은 Na+ channel에 작용하여 비정상적인 action potential을 생성합니다.

또한 Ca-Mg ATPase를 억제하여 DDT와 마찬가지 원리로 신경전달물질을 방출시킵니다. 그 결과 비정상적인 탈분극이 발생하여 발작 증상이 나타납니다.

Pyrethroid 살충제

Pyrethroid 살충제는 receptor site에서 baga, glutamate binding 장애를 일으킵니다.

발작을 일으키는 물질

Amphetamine

암페타민은 카테콜아민(도파민, 에피네프린 등)을 방출시킵니다. 그 정도가 과도할 때 발작이 일어납니다.

4-ammopyridine

아세틸콜린을 방출시키며, K+ 이온에 의한 재분극을 방해하는 물질입니다. 따라서 신경계가 계속 흥분된 상태가 되고 결과적으로 발작이 일어납니다.

Bromethalin

Bromethalin은 산화적인산화를 방해하여 에너지 부족 상태를 유발합니다. 그 결과 신경세포의 이온 펌프가 작동하지 못합니다.
-> 저농도에서는 우울, 무기력을 유발하고 고농도에서는 발작을 일으킵니다.

Ammonia

Bromethalin과 마찬가지로 발작을 일으킵니다.

중추신경계에 부종을 일으키는 물질

Cyanide 시안화물(청산)

Cyanide는 Cytochrome 산화효소를 억제합니다. 신경세포는 에너지 요구량이 높은데 cyanide에 의해 전자전달계가 제대로 작동하지 못합니다. 그 결과 에너지 부족에 의해 삼투압으로 세포 내부에 물이 들어오는 것을 막을 수 없습니다. 뇌에 부종이 생깁니다.

Fluoroacetate

Fluoroacetate는 TCA cycle에서 aconitase를 억제하는 물질입니다. 역시 ATP를 합성하지 못하고 에너지 부족에 의해 뇌에 부종이 생깁니다.

Hexachlorophene, Nitrofurazone

Hexachlorophene과 nitrofurazone은 미토콘드리아 내부에서 일어나는 산화적인산화를 방해합니다. 마찬가지로 ATP 합성에 문제가 생겨 부종이 생깁니다.

어린 송아지가 특히 매우 취약하다고 알려져있습니다.

우울을 일으키는 물질

Alcohol

알코올은 분자량이 작고 지용성인 물질입니다. 분자량이 작고 지용성 물질이기 때문에 세포막 인지질을 쉽게 통과합니다. 지용성 물질이기 때문에 여러 생체막을 통과할 뿐만 아니라 수용성 물질이기 때문에 혈액 속에 녹아 뇌에 쉽게 도달합니다. 신경세포의 세포막과 결합하여 세포막의 투과성을 증가시키는 일종의 마취제입니다. 우울을 유발합니다.

Barbiturate

Barbiturate는 GABA와 유사한 물질로, 신경계가 흥분하지 못하도록 하는 마취제입니다. 우울을 일으킵니다.

경련을 일으키는 물질

Tremor(진전), tetany(강직성 근경련)은 일종의 대사 장애입니다. Seizure(발작)와는 다르게 전신에 대칭적으로 일어납니다.

유기인제와 carbamate 살충제는 cholinesterase를 억제하여 아세틸콜린이 신경계 내에 축적되게 합니다. 아세틸콜린을 인식하는 니코틴성 수용체(nicotinic receptor)를 과도하게 흥분시켜서 경련을 일으킵니다.

마비를 일으키는 물질

Botulinum toxin은 아세틸콜린의 방출을 억제하는 물질로 마비를 일으킵니다.

Black widow spider라는 거미의 거미독은 아세틸콜린과 아드레날린을 고갈시켜서 마비를 일으킵니다.

Curare는 근육을 마비시키기 위한 약으로, cholinergic receptor 억제제입니다. 마비를 일으킵니다.

기타 신경계 독성 물질

Carbon monoxide : carboxyhemoglobin 생성 -> anoxia -> necrosis of neuron

Fumonisin : sphinganine이 sphingosine으로 전환되는 대사를 억제하는 물질입니다.

Hydrogen sulfide : cytochrome C oxidase 억제 -> 전자전달계 억제

Ivermectin : GABA 생성 촉진, GABA binding 억제…. Collies 취약(BBB 통과함)

납 : GABA 억제

알킬수은 : sulfhydryl enzyme의 단백질 합성 방해

Opioid(morphine, codeine) : 많은 리셉터와 상호작용

Atropine : Ach receptor의 경쟁적 저해 -> seizure, anticholinergic

Carbamate insecticide : cholinesterase와 결합 -> cholinesterase inhibition

나는 어떤 수의사가 될 것인가

내가 생각하는 수의사

수의사와 자동차 수리공이 다른점은 무엇인가?

저는 수의사와 자동차 수리공이 본질적으로 같다고 생각했던 때도 있었습니다. 두 직업의 공통점이 굉장히 많기 때문입니다.

첫째, 사람들이 잘 알지 못하는 복잡한 대상을 다룹니다.
둘째, 그 복잡한 대상은 여러 부품으로 구성되고 그들은 서로 영향을 주고받습니다. 그래서 증상을 보고 그 원인을 추리해내는 것이 쉽지 않습니다.
셋째, 지식을 이용하여 사람들의 어려움을 해결해주는 사람들입니다.

반면, 수의사와 자동차 수리공의 차이점은 하나 있는 것 같습니다. 자동차 수리공은 자동차를 수리할 때 엔진을 끄고, 문제가 생긴 부품을 고치거나 교체한 뒤, 다시 엔진의 시동을 걸 수 있습니다. 그러나 동물은 그런 방식으로 질병에서 낫지 않습니다. 동물은 작동하면서 스스로 회복합니다. 내과적 처치뿐만 아니라 외과적 수술 이후에도 반드시 동물은 회복해야만 건강해질 수 있습니다. 또한, 단 한 순간도 동물의 작동을 정지시킬 수 없기 때문에 자동차를 수리하는 것보다 동물을 진단하고 치료하는 것은 훨씬 어렵습니다.

1인 지식 기업가

지식을 이용하여 사람들의 어려움을 해결해준다는 점에서 수의사와 자동차 수리공은 모두 1인 지식 기업가라고 할 수 있겠습니다. 지식을 쌓는 과정이 오래 걸리고, 쉽지 않기 때문에 우리는 사회에서 가치를 인정받습니다.

저는 개인적으로 수의학의 가장 큰 장점은 진보성이라고 생각합니다. 인체를 대상으로 하는 의학에서는 알기 힘든 지식을 수의사는 탐구할 수 있습니다. 의학에서 하기 힘든 부검을 수의사는 할 수 있습니다. 의학에서 매우 신중히 진행하는 독성 평가를 수의사는 상대적으로 쉽게 할 수 있습니다. 의학에는 한계가 많지만 수의사가 쌓을 수 있는 지식에는 한계가 적습니다. 수의사가 탐구 정신을 가진다면 다양한 시도를 통해 진보할 수 있습니다.

따라서 수의학도인 저는 앞으로 다양한 시도를 하면서 실패 경험과 성공 경험을 쌓을 겁니다. 그리고 그 경험을 통해 얻은 지식으로 타인의 문제를 해결하면서 살아가는 1인 지식 기업가가 될 겁니다.