Cytokine의 정의

Cytokine과 호르몬의 비교

Cytokine	Hormone
Affect many cells	Target single cell type
One immune cell produce many cytokines	Single cell type produce single hormone
Redundant; many cytokines affect single cells IL-3, IL-4, IL-5, IL-6은 B cell 기능에 관여	Rarely redundant
Transient signaling; 환경이 변하면 효과 사라짐	Lasting effect
Pleiotropic; single cytokine affect many cells

Cytokine은 주로 growth factor로서 역할을 수행합니다.

성장 인자인 cytokine은 줄기세포의 활성을 조절하여 면역 세포가 필요할 때 면역세포를 증식시키고, tumor를 제거합니다.

Cytokine 종류

Interleukin 인터루킨

인터루킨은 백혈구와 림프구 사이의 신호 전달 물질입니다.

Interferon 인터페론

인터페론은 바이러스 감염에 대항하여 바이러스의 증식을 방해(interfere)한다는 것에서 그 이름이 붙었습니다.

바이러스 감염 시 발현되어 면역을 활성화하는 cytokine입니다.

바이러스의 RNA나 단백질 합성을 방해하여 항바이러스 활성을 지닙니다.

인터페론은 3가지 타입으로 나눕니다.

Type I interferon

1번 타입은 항바이러스 효과, 면역 조절 효과가 있는 인터페론으로, interferon-α, IFN-β가 있습니다.

Type II interferon

2번 타입은 면역 활성 효과가 있는 인터페론으로, interferon-γ 가 있습니다.

인터페론 감마는 T cell 매개 면역을 활성화합니다.

Type III interferon : interferon-λ

Tumor necrosis factor (TNF)

TNF는 Macrophage, T cell에서 생산하는 cytokine입니다.

TNF-α는 acute inflammation의 신호입니다.

TNF superfamily가 같이 협동하여 숙주 방어, 세포 생존, 면역 조절, 염증을 일으킬 수 있습니다.

TNF superfamily에는 TNF-α, CD178(Fas ligand), CD154(CD40 ligand)가 있지요.

Chemokine

백혈구의 chemotaxis, 순환, 이주, 활성을 결정하는 cytokine입니다.

CXCL9 (IL-8)가 chemokine입니다.

Cytokine 생성 경로

T cell, B cell의 antigen receptor

Sentinel cell의 PRR
Phagocytic cell의 FcR

Cytokine 기능

Autocrine을 통해 positive feedback하고

Paracrine을 통해 주변 세포에 영향을 주고

Endocrine을 통해 멀리 떨어진 세포에 영향을 줍니다.

Target cell의 receptor와 결합하여 target cell의 분열, 분화, 단백질 합성을 조절합니다.

Cytokine 구조

Group	Structure	Example
Group I	α-helix 4개	IL-2, -3, -4, -5, -6, EPO, prolactin, leptin
	Interferon	IFN-α, -β, -γ, -λ
Group II	β-sheet	TGF-β
	IL-1
	TNF
Group III	α-helix와 β-sheet 같이	Chemokines
Group IV	mixed motifs	IL-12, IL-17

Group I 은 면역 조절과 면역 줄기세포의 분열, 분화를 조절합니다.

Group II은 β-sheet가 안정적인 구조이기 때문에 먼 거리에 도달할 수 있습니다.

염증 반응, 세포의 성장, 죽음을 조절합니다.

Group III 은 염증 반응에 관여합니다.

IFN-γ, IL-1은 세포성 면역,

IL-4, IL-13 은 항체 생산에 관여합니다.

사이토카인 수용체Cytokine receptors의 작동 원리

Channel-linked receptors

Ligand와 결합하면 이온 채널을 열어 세포 내부를 변화시키는 수용체입니다.

Tyrosine kinases

Growth factor, cytokine의 수용체입니다.

Ligand가 receptor와 결합하면 이합체 dimer를 형성합니다.

그렇게 연결된 Tyrosine kinase가 서로를 인산화시킵니다.

인산화된 tyrosin kinase는 Second messenger를 증폭하여 세포 내부로 신호를 전달합니다.

Cytokine 수용체 자체가 Transcription factor인 경우도 있습니다.

그 경우에는 cytokine에 의해서 전사transcription가 시작되어 곧바로 target cell에서 단백질이 생산됩니다.

예) TCR(T cell antigen receptor), BCR(B cell antigen receptor)

G-protein coupled receptors

Ligand가 G단백질 연관 수용체와 결합하면 G protein에 구조적 변화가 일어납니다.

이는 Ligand와의 결합으로 인해 G단백질의 전자 분포가 달라지기 때문입니다.,

그 결과 G-protein과 결합해있던 GDP가 GTP로 인산화됩니다.

다음 단계로 G protein의 α subunit이 β, γ와 분리되고 α subunit은 target protein을 인산화하고 다시 G-protein으로 돌아갑니다.

Gαs과 Gαi/o 는 cAMP를 만드는 adenylate cyclase를 target하는 단백질입니다.

Gαq는 phospholipase C를 활성화하여 PIP2를 분해합니다.

PIP2는 IP3(인지질의 친수성 부분)와 DAG(지용성)으로 쪼개집니다.

IP3는 ER의 칼슘 채널과 결합하여 세포질 칼슘 농도 높이고 세포질의 칼슘 이온은 다양한 일을 수행합니다.

DAG는 세포막에 붙어있고, 칼슘 농도가 올라가면 protein kinase C를 활성화합니다.

Protein kinase C는 NF-κB 활성화 등 여러가지 일을 합니다.

예) C5a receptor, chemokine receptor, leukotriene receptor, platelet-activating factor receptor

TLR

TLR에 리간드가 결합하면 Sphingomyelinase를 활성화하여 sphingomyelin을 분해합니다.

sphingomyelin이 분해되면 ceramide을 형성합니다.

Ceramide는 serine-threonine protein kinase를 활성화하고

Protein kinase는 Transcription factor인 NF-κB를 활성화합니다.

Group I cytokine receptor family

예) G-CSF(granulocyte colony-forming factor), GM-CSF(granulocyte, macrophage CSF), IL-2, -4, -5, -6, -12 receptor

Ligand와 결합하면 dimer를 형성하고, Janus Kinase(JAK) 복합체를 형성합니다.

JAK은 STAT(signal transduction and activators of transcription)을 인산화합니다.

인산화된 STAT은 dimer를 형성하여 transcription factor로 기능합니다.

Group II cytokine receptor family

예) Interferon-α, -β, -γ, -λ, IL-10 receptor

Ligand와 결합하면 dimer를 형성하고, Janus Kinase(JAK) 복합체를 형성합니다.

신호 전달 Signal transduction

단백질 인산화 Protein phosphorylation

단백질의 serine, threonine, tyrosine이 인산화되면 그 단백질은 활성화된 상태입니다.

Tyrosine의 인산화는 단백질 인산화의 1/2000을 차지할 뿐이지만, 중요한 메커니즘입니다.

신호전달경로

NF-κB 경로

NF-κB 경로는 PAMP가 T cell, B cell의 PRR(TLRs, NODs)과 결합하거나 TNF-α가 receptor와 결합할 때 일어나는 신호전달 경로입니다.

NF-κB는 IL-4, TNF-α, IL-6, IL-1 등을 생성하는 transcription factor라는 점에서 중요합니다.

κB는 평소에 IκB에 의해서 inactivation되어있습니다.

IKK(IκB kinase)는 IκB를 인산화하여 분해되게 합니다. 즉, NF-카파B 경로를 활성화합니다.

PMP가 PRR과 결합하면 MyD88에 의해 IRAK, TRAF6이 활성화되고 IKK가 활성화되어 다음처럼 신호전달이 발생합니다.

NF-AT 경로

T cell의 antigen-binding receptor(TCR)에 antigen이 붙으면 CD3 chain이 붙어서 lipid raft(지질 뗏목)을 형성합니다.

CD3 chain의 세포질 부분에는 ITAM(tyrosine 많은 부분)이 붙어있습니다.

ITAM이 모여있으면 tyrosine kinase가 활성화되어 세포 내부를 변화시킵니다.

tyrosin kinase의 종류는 아래와 같습니다.

T cell, NK cell의 tyrosine kinase(TK) : Lck, Fyn

B cell, mast cell의 TK : Blk, lyn, Fyn

T cell의 NF-AT 경로

Lck는 ITAM을 인산화합니다.

인산화된 ITAM은 두번째 Tyrosin kinase인 zeta-associated protein-70(ZAP-70)과 결합합니다.

ZAP-70이 활성화되면 인지질을 분해하여 DAG와 IP3를 형성하지요.

IP3는 세포질 칼슘 농도를 높이는 물질입니다.

칼슘 농도가 올라가면 calcineurin이라는 phosphatase가 활성화됩니다.

Calcineurin은 NF-AT의 phosphate를 제거하고

Phosphate가 제거된 NF-AT는 핵 내로 들어가서 AP-1과 결합 후 DNA 프로모터와 결합합니다.

그 결과 DNA 프로모터가 작동하면서 단백질을 생산하게 됩니다.

B cell의 NF-AT 경로

Ig-α, Ig-β의 세포질 부분에는 ITAM이 있습니다.

Antigen과 결합하면 src kinase인 Lyn과 Fyn이 활성화되고

Lyn과 Fyn은 ITAM을 인산화하여 phospholipase C를 활성화합니다.

Phospholipase C는 인지질을 분해하여 IP3, DAG 생성하고, 결과적으로 NF-κB와 NF-AT가 생성됩니다.

JAK-STAT 경로

IL-4, IL-7, IL-11, IL-12, IL-13, leptin, GM-CSF, IFN-γ가 JAK-STAT 경로를 따릅니다.

Small G protein(AP-1) 경로

Cytokine의 조절 Cytokine regulation

Receptor 발현의 변화를 통해
길항 단백질을 통해
반대 효과를 일으키는 cytokine을 통해

예)

T cell이 inactive 상태에서는 IL-2 receptor가 적지만 activation되면 엄청 늘어납니다
IL-1은 IL-1RA(IL-1 receptor antagonist)가 IL-1 receptor에 결합하면 역할을 못합니다
IL-1 receptor는 CD121a, CD121b가 있습니다. CD121a는 signaling에 관여하고, CD121b는 regulator입니다.
CD121b는 세포막에 제시되어 있는게 아니라 체액에 녹아있는 soluble receptor입니다.
체액 속 soluble receptor와 결합한 IL-1은 역할을 하지 못합니다.
IL-4는 IgE 생산을 촉진하지만 IFN-γ는 IgE 생산을 억제합니다.

Oldowan

Cytokine의 종류, 작동, 조절 메커니즘