Glycopeptide, polypeptide 항생제

 

vancomycin

MRSA의 치료제

그람양성균의 세포벽 합성 과정 억제, 그람 음성균에는 효과 없음
약동학
vancomycin은 친수성 물질로 소화관에서 거의 흡수 안됨
정맥주사
호흡기 감염 시 흡입성 vancomycin 투여
체액 내에 고르게 분포하지만 뇌척수액에는 분포 X
염증 발생 시 투과도가 증가한 뇌막염 경우 뇌척수액의 농도 증가
대사되지 않고 콩팥에서 사구체 여과로 배설

부작용

국소통증
귀독성, 콩팥독성
 

bacitracin

penicillin과 같이 thiazolidine을 가짐
세포벽 합성 억제 -> 그람 양성 구균에 강한 살균
소화기 점막에서 흡수 잘 안됨
주사하면 심한 콩팥 독성
따라서 국소 적용함
주로 polymyxin B, neomycin과 함께 피부, 눈, 점막의 세균 감염 치료 목적
외용 연고, 안과용 연고
 

teicoplanin

그람 양성균에 효과적 -> MRSA에 사용
vancomycin에 비해 신장독성, 귀독성 드물게 발생
피부발진 부작용
 

telavancin

vancomycin 유래 물질, 세포벽 합성 억제

Chloramphenicol 클로람페니콜

 

Chloramphenicol 

클로람페니콜

50S ribosome에 결합 -> 단백질 합성 억제 -> 정균
작용 부위가 macrolide, clindamycin의 작용 부위와 인접하기 때문에 이 약물들은 서로 길항
포유동물 mitochondria ribosome에도 결합하여 세포독작용
특히 조혈세포들이 chloramphenicol에 민감

약동학

분자량 작고 지질친화적임
소화관에서 신속, 완전히 흡수됨 -> 장내 미생물에 영향 적음
뇌척수액에도 분포, 태반 통과, 모유 통과
간에서 glucuronyl transferase에 의해 대사되어 콩팥으로 배설됨

항균 범위

그람 양성 및 음성
대부분의 혐기성 세균

부작용

조혈장기에 독작용
골수 억제(미토콘드리아 내막 손상), 재생불량성빈혈(특이 체질)
유아, 신생아에 매우 위험함(간의 glucuronyl transferase 적음)
고양이에게도 위험함(glucuronyl transferase 적음; gray syndrome)
간의 cP450 효소 작용 봉쇄 -> 병용 약물 대사 억제

Tetracycline의 항균 범위와 부작용

 Tetracycline

 Tetracycline은 그 이름에서도 알 수 있다시피 4개의 고리를 가지고 있는 항생 물질입니다. 

Tetracycline 작용 기전

Tetracycline은 수동확산이나 능동수송으로 세균 내로 이동하여 30S ribosome에 가역적으로 결합합니다. 30S 리보솜은 동물에는 없고 세균에 존재하는 세포소기관입니다. 단백질 합성을 담당하고 있지요.

리보솜은 본래 mRNA의 코돈에 따라 tRNA를 결합시키는 역할을 합니다. 이는 단백질을 합성하는 과정이지요. 그러나 tetracycline와 30S 리보솜이 결합하면 전자 분포에 변화가 생겨서 단백질을 합성하지 못하게 됩니다.

30S 리보솜을 갖고 있는 세균은 tetracycline에 의해 단백질 합성이 방해받습니다. 세포가 생존하며 증식하기 위해선 끊임없이 단백질을 합성해내고 대사를 해야합니다. 리보솜이 기능을 하지 못하게 되면 세균의 증식과 생존이 어려워집니다.

세균을 증식하게 하지 못하는 tetracycline과 같은 항생 물질을 '정균제'라고 합니다.

항균 범위

광범위 정균제

Tetracycline은 광범위 정균제입니다. 호기성, 혐기성, 그람 양성, 그람 음성 세균은 모두 30S 리보솜을 가지고 단백질을 합성해야만 증식할 수 있기 때문입니다. 광범위 정균제라는 tetracycline의 특성은 임상적으로 알아둬야 합니다. 증식을 제한하고 싶은 세균에 대해 잘 몰라도 테트라사이클린을 사용하면 효과가 있을 가능성이 높습니다. 반면, 특정 세균만 증식을 억제하고 싶은 경우에는 tetracycline을 사용하면 안되겠지요.

30S 리보솜은 동물의 피지에도 분포하기 때문에 여드름 치료제로도 tetracycline을 사용할 수 있습니다.

저항성

Tetracycline은 광범위 항생제라는 장점이 있지만 저항성이 매우 흔해서 현재 많이 사용하고 있지는 않습니다.

Efflux pump

 

Tetracycline에 대한 세균의 저항성은 efflux pump(세균 세포 외부로 약물이 빠져나가는 펌프)로 가장 흔하게 나타납니다. Efflux pump를 세균의 세포막에 발현할 수 있는 세균들은 tetracycline을 세균의 밖으로 능동적으로 유출시킵니다. 그렇게 되면 tetracycline 약물이 세균 내부에 있는 30S 리보솜에 작용할 수 없지요.

30S 소단위 돌연변이

몇몇 세균들은 30S 리보솜에 돌연변이가 일어나서 tetracycline의 작용을 받지 않습니다.

약물대사 효소 생성

몇몇 세균들은 Tetracycline을 대사하여 다른 물질로 바꾸는 화학 반응을 할 수 있게 진화했습니다. 이런 세균의 내부에서는 tetracycline이 작용하기 어렵습니다.

교차 저항성

Tetracycline계 저항성 균주는 tetracycline계열의 다른 항생 약물에 대해 저항성이 있습니다. 이러한 현상을 교차 저항성이라고 부릅니다.

약동학

Tetracycline 계열 항생제는 경구투여가 가능한 장점이 있습니다. 경구투여된 tetracycline은 주로 소장에서 흡수됩니다. Calcium, magnesium, aluminum, 철, 아연 제제 등 금속과 같이 내복하면 흡수가 잘 일어나지 않습니다. 우유나 제산제 섭취는 흡수율을 저하시키는 것으로 알려졌습니다.

흡수된 tetracycline은 피지나 객담에 분포하고 결국에는 소변과 대변으로 배설됩니다.

부작용

모든 약물은 부작용이 있습니다. Tetracycline 역시 예외는 아닙니다.

위장관 장애

상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 설사가 일어날 수 있습니다. 구토를 줄이기 위해서 tetracycline은 식사 후 복용해야 합니다. 또한 광범위 정균제인 tetracycline에 의해 소장과 대장의 정상 세균총이 많은 변화를 겪습니다. 이에 따라 장의 정상적인 기능을 돕는 세균들이 경쟁에서 밀리고, 설사가 일어납니다.

간독성

Tetracycline은 간독성이 있다고 밝혀졌습니다. 간세포는 매우 대사가 활발한 세포입니다. Tetracycline의 작용 기전이 대사를 억제하는 것이기 때문에 간세포는 tetracycline에게 영향을 받지요. 

간의 기능 중 하나는 bilirubin을 처리하는 것입니다. Bilirubin은 노화된 적혈구를 파괴했을때 나오는 물질입니다. 이 물질은 간에서 처리되어 담즙으로 배출되어야 합니다. 그러나 tetracycline에 의해 간세포가 제기능을 못한다면 혈액에 bilirubin이 많아지고, 이런 증상을 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 황달이라고 합니다.

임신 시 복용 금기

Tetracycline은 유아 및 소아의 치아, 뼈(Calcium)에 침착이 잘 됩니다. 부검을 진행해봤더니 치아나 뼈가 황갈색이라면 tetracycline을 복용했음을 의심해볼 수 있습니다. 

또한 tetracycline은 분자량이 작은 지용성 물질이기 때문에 태반을 통과할 수 있습니다. 모체가 tetracycline을 복용했을 때 태아의 뼈에 침착될 수 있습니다. 그래서 tetracycline을 임신 시 복용하는 것은 금기입니다.

진균 증식

광범위 항생 물질인 Tetracycline을 사용하여 정상 세균총이 파괴되면 진균이 증식할 수 있습니다. 그래서 tetracycline을 복용할 때는 항진균제인 nystatin을 병용합니다. 진균의 증식을 예방하는 것이지요

Cephalosporin

 

β-lactam ring 가짐

β-lactamase에 대해 penicillin보다 강한 저항성

1세대는 그람 양성에 효과적

현재 5세대는 MRSA, VRSA, 그람음성균에도 효과적

약동학

반감시 1~2시간(짧음)

대부분 콩팥으로 배설됨

대부분 세뇨관에서 능동적으로 분비

cefoperazone, cefpiramide는 담즙으로 배설 -> 담즙 내 높은 농도 유지

cefotaxime, cefteiaxone, cefepime은 뇌척수액에서 치료농도 유지

부작용

독성이 없는 비교적 안전한 약물

β-lactam에 대한 과민반응 가능(발진, 발열, 호산구 증가, 아나필락시스)

(페니실린과 교차내성)

Cephalosporin 세팔로스포린

 Cephalosporin 세팔로스포린

β-lactam ring 가짐

β-lactamase에 대해 penicillin보다 강한 저항성

1세대는 그람 양성에 효과적

현재 5세대는 MRSA, VRSA, 그람음성균에도 효과적

약동학

반감시 1~2시간(짧음)

대부분 콩팥으로 배설됨

대부분 세뇨관에서 능동적으로 분비

cefoperazone, cefpiramide는 담즙으로 배설 -> 담즙 내 높은 농도 유지

cefotaxime, cefteiaxone, cefepime은 뇌척수액에서 치료농도 유지

부작용

독성이 없는 비교적 안전한 약물

β-lactam에 대한 과민반응 가능(발진, 발열, 호산구 증가, 아나필락시스)

(페니실린과 교차내성)

Carbapenem 카바페넴

Carbapenem

β-lactam계열

항균영역이 가장 넓은 항생제

-> 중증 감염시에 경험적 치료 항생제(균 분리동정 전에)

그람 양성, 음성, 혐기성 세균 모두 항균

imipenem

신장에서 가수분해되고 중추신경계에 부작용

cilastatin(근위세뇨관의 효소 dipeptidase 억제)과 병용

meropenem

β-lactamase에 저항성

Aminoglycoside 아미노글리코사이드 계열 항생제 이해하기

Aminoglycoside 아미노글리코사이드

Aminoglycoside는 Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin, Neomycin 등 흔히 사용되는 항생제 계열입니다. 당과 아미노기의 결합으로 이루어진 광범위 살균제입니다.

그러나 독성이 많은 것으로 알려졌기 때문에 aminoglycoside 계열 항생제를 사용할 때엔 주의를 기울여야 합니다.

Aminoglycoside의 작용 기전

Aminoglycoside는 세균의 30S 리보솜에 결합합니다. 리보솜은 단백질을 합성하는 분자이지요. 세균의 리보솜과 동물의 리보솜은 그 구조가 다릅니다. 30S 리보솜은 세균이 갖고 있고 동물에는 없는 리보솜이지요. Aminoglycoside 계열 항생제는 이 30S 리보솜과 결합하여 단백질 합성 과정을 방해합니다.

Aminoglycoside 계열 항생제가 세균의 30S 리보솜과 결합하면 30S 리보솜의 전자 밀도가 달라집니다. 그 결과 세균의 유전물질(핵산)의 설계대로 단백질이 합성되는 것이 아니라, 비정상 단백질이 합성됩니다. 

비정상 단백질은 합성 이후 세균 세포막으로 이동합니다. 이들은 세포막에서 물질이 통과할 수 있는 구멍을 형성하지요. 세포막은 세포 밖과 안의 물질 교환을 차단하는 막입니다. 

-> aminoglycoside 세균 내로 다량 유입 -> 리보솜 완전 차단 -> 세균 죽음

단백질 합성 억제이지만 정균이 아니라 살균!


세포벽 합성 억제하는 β-lactam, glycopeptide, phosphonate계열은

aminoglycoside과 함께 작용하여 synergy 일으킴


농도의존적 살균작용 : 일정 농도 넘어가면 한방에 죽임

cf. 페니실린 : 시간의존적 (일정 농도 이상을 일정 시간 동안 유지해야댐)

postantibiotic effect : MIC 이하로 감소되어도 살균작용 계속됨


극성 양이온

Active transport로 유입되기 때문에 에너지, 산소 필요함(혐기균에게 효과 없음)

Active transport는 칼슘, 마그네슘에 의해 억제

산성 pH, 무산소 상태에 효과 없음 -> 고름, 산성뇨에 효과 없음

염기성화 시키기 위해 중탄산나트륨 투여
저항성 발생 기전

약물 불활성화 효소 생성 : plasmid에 의해서 발생

세균 내로 약물 투과성 감소

ribosome의 약물 결합부위 변화
항균 범위

호기성 그람 음성균, 장내세균에 효과적

tobramycin은 녹농균에 효과적

streptomycin, kanamycin, amikacin은 결핵균에 효과적

혐기성 세균은 aminoglycoside에 저항성

그람양성균은 일반적으로 효과가 나쁘지만, penicillin, vancomycin과 같이 쓰면 synergy
약동학

강한 극성 양이온 -> 지방에 녹지 않고 세포막 통과 못함, 위장관 흡수 거의 X

콩팥 피질, 내이의 내림프, 외림프 제외 조직, 뇌척수액에 잘 분포하지 않음

대사되지 않고 대부분 사구체 여과로 배설됨

일부 재흡수되기 때문에 콩팥 피질에 높은 농도로 분포함

종류
streptomycin

최초의 aminoglycoside계 약물

저항성 균주의 발생

비가역적인 전정기관 독성을 강하게 나타냄
kanamycin

독성이 강함
neomycin

국소 적용 목적으로 연고, 크림으로 사용

polymyxin B, bacitracin 등과 함께 국소적용하면 항균 범위도 넓어지고 저항성 발생 감소

상처 부위에서 흡수되어 콩팥독성, 귀독성 나타날 수 있음
gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin

녹농균, 포도상구균, 그람음성간균에 효과적

부작용

safety margin이 좁음

콩팥독성

비가역적인 귀독성(cochlea, vestibule 독성) -> 전정기능 장애, 청각 장애

cochlea와 vestibule의 sensory hair cell이 점진적으로 파괴되어서 독성 발생

양이온인 aminoglycoside는 음이온인 phospholipid와 결합 -> IP3, DAG 억제

절전신경에서 acetylcholine의 유리 억제