Retinoic acid와 Glyphosate 제초제의 기형 유발

 

Retinoic acid를 조사하게 된 동기

군대 시절, 여드름이 심한 후임이 있었다.
후임은 군 병원에서 retinoic acid를 주기적으로 처방받아 복용하곤 했다.
민간 병원에서 retinoic acid를 처방받으려면 까다로운 절차를 거쳐야 하지만 군 병원에서는 그렇지 않았기 때문이다.
군 병원은 병사가 임무를 수행하는데 지장이 없도록 여드름이 빠르게 치료가 될 수 있는 retinoic acid를 잘 처방해주는 것이 그 이유였다.
독성학을 배우면서 민간 병원에서는 왜 retinoic acid를 잘 처방하지 않는지 그 이유가 궁금해졌고,
따라서 retinoic acid를 조사하게 되었다.

배경지식

발생 과정 중에 정상적으로 관여하는 물질이라도 과다하거나 특정 시기에 작용하면 기형을 유발할 수 있다.
Retinoic acid는 vitamin A의 유도체이다.  
Retinoic acid는 발생 과정에서 앞-뒤 축 형성과 턱, 심장의 형성에 중요한 역할을 한다.
의약품으로는 13-cis-retinoic acid, 즉 isotretinoin(제품명 Accutane)이 심한 여드름 치료제로 1982년부터 사용되어 왔다(수의독성학 3판 p.164).

비타민 A 전구물질이나 retinoic acid의 과다한 사용은 임신중인 동물에게 유해한 영향을 미친다는 사실이 1950년대부터 알려져 왔다.
하지만 여성에서 가임 기간과 여드름 치료 기간은 상당히 겹치며,
미국의 임신 중에 약 50%가 계획되지 않은 임신이기 때문에 retinoic acid는 주요한 보건 문제가 되었다.

발생 중인 태아에 대한 retinoic acid의 영향

Retinoic acid에 노출된 태아가 태어나면 다음과 같은 이상이 발견될 수 있다
1. 귀가 기형이거나 없음
2. 턱이 작거나 없음
3. 입천장 갈라짐
4. 대동맥 이상
5. 가슴샘(thymus)이 없음
6. 중추신경계에 이상이 생김

기형이 발생하는 이유

Retinoic acid에 노출되면 신경능선세포들은 얼굴의 pharyngeal arch로 이동하여 턱과 귀를 형성하는데 실패한다.
이는 retinoic acid가 부족할 때의 현상과 동일하다.
방사선으로 표지된 retinoic acid가 신경능선세포에 결합하여 이들의 증식과 이동을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Johnston et al. 1985).
따라서 얼굴의 주요한 장기에 이상이 생기며, 중추신경계에 이상이 생기게 된다.

Retinoic acid는 아마도 몇 가지 경로를 통해 이 세포들을 방해하는 것으로 여겨진다. 그 중 하나는 과다한 retinoic acid가 음성 feedback 경로를 자극한 경우이다.
음성 feedback 경로는 평소에는 retinoic acid가 적정한 용량을 유지하도록 하지만, 일시적으로 농도가 높아지면 retinoic acid 분해 효소의 합성이 촉진되고
결국 장기적으로 retinoic acid 농도를 감소시킨다. 이러한 감소에 의해 기형이 유발된다(Lee et al. 2012).
이는 왜 과다한 retinoic acid이 경우에 따라 retinoic acid가 부족한 증세를 유발했는지를 설명한다.

Glyphosate

Glyphosate는 특정 효소를 억제하는 제초제인데, 거대 유전공학 기업들은 이런 제초제에 내성이 있는 식물들을 선택적으로 번식시킨다.
이 제초제는 미국에서 가장 많이 사용되는 제초제이며, 경제적인 제초제이다.
넓은 지역에 살포했을 때 glyphosate에 내성을 가진 식물을 제외하곤 모든 식물을 죽일 수 있기 때문이다.

문제는 glyphosate 계열의 제초제가 endogenous한 retinoic acid의 활성을 높이는 것으로 알려졌다는 것이다.
그렇기 때문에 glyphosate에 노출될 경우 retinoic acid로 유발된 기형과 유사한 기형이 발생한다.
제노푸스 개구리 배아를 제초제가 있는 용액에 두면 retinoic acid-reporter 유전자의 발현이 확연히 증가하고 신경능선세포와 안면에 기형이 발생한다(Pagonelli et al. 2010).

결론 및 고찰

Retinoic acid는 여드름 치료제로 흔히 사용되며, retinoic acid의 활성을 높이는 glyphosate 역시 제초제로 흔하게 사용된다.
기형유발물질인 다이옥신, DDT, BPA, 프탈레이트, 여러 중금속 등은 인류가 규제를 하거나 주의를 가지고 사용하는 반면, retinoic acid와 glyphosate는 그렇지 않다.
특히나 얼굴과 뇌의 이상은 치명적인 기형인데 반해, 이 물질을 너무나도 흔하게 사용하고 있다.

이번 조사를 통해 미국의 거대 다국적 농업 기업이 사용하는 제초제가 glyphosate임을 알게 되었고,
glyphosate가 기형유발물질임을 새롭게 알게 되었다.
원래 GMO에 대해서 찬성하는 입장이었던 나에게 새로운 사실이었고, 추가적으로 생각할 거리를 안겨주었다.

유전공학 덕분에 더 싼 값에 더 많은 식량을 전세계에 공급할 수 있게 되었고,
그 결과 전세계의 인구는 증가할 수 있었다. 반면, 그로 인해 새로운 문제들이 등장하였다.
환경 문제, 인구 문제 등은 앞으로 미래 세대인 나와 나의 동료들이 해결해야 할 과제이다.